FDA在11月3日公布了2023年年度药品检查高频缺陷项前42个，涉及到各个负责部门，包括QA，QC和生产部门。内容主要包括SOP有无和执行方面、偏差调查合理和彻底方面、质量标准或方法建立的科学性方面、产品的持续工艺验证方面、生产清洁和无菌保证方面等。
笔者从中挑选了2023年度FDA前十位高频缺陷项，根据有限的经验增加了一些个人思考，供大家参考。
1. 高频检查缺陷1:
检查出现频率：152次， Reference Number： 21 CFR 211.22(d)
Short Description（简述）
Procedures not in writing, fully followed，程序未完全按照书面规定执行
Long Description（详细描述）：
The responsibilities and procedures applicable to the quality control unit are not [in writing] [fully followed]. Specifically, ***
质量控制部门的职责和程序没有被[以书面形式]和[完全遵循]。具体来说**
【学习笔记】这是2023年度FDA检查中被发现的最高频缺陷项，有152次，发生在QC部门。从上面情况描述推测，SOP的规定与实际的做法记录有冲突，没有完全按规定执行。这其中可能有两种情况：一种是SOP程序的规定没有及时更新，导致实际发生的与现行规定的不一致；另一种是SOP程序在一些公司是一种形式，起草过程中没有经过团队的推敲和讨论是否适合实际的情况。QC实验室是产品放行数据产生的最后一到关口，对于能否上市分发以及分发后是否收到投诉会有直接的影响。延伸一下，只有QC部门的职责与程序规定保证了，后续的数据完整性，可靠性，实验室偏差的发生才能降到最低低。
2.高频检查缺陷2
检查出现频率：114，Reference Number：21 CFR 211.192
Short Description（简述）
Investigations of discrepancies, failures，对差异和失败情况的调查不彻底
Long Description（详细描述）
There is a failure to thoroughly review [any unexplained discrepancy] [the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications] whether or not the batch has been already distributed. Specifically, ***不论该批次是否已经放行，对于[任何未解释的差异]以及[任何批次或其组分不符合其质量标准]的情况，都缺乏彻底的审查。具体来说，***
【学习笔记】这是2023年度FDA检查中被发现的第二高频缺陷项，有114次，发生在QC实验室。主要情况是批次放行出现意外情况时，没有得到彻底的调查。放行数据时有几种意外情况，一种是某些放行数据超趋势，一种是数据OOS，还有一种是出现意外的杂质峰。针对这几种情况，偏差调查是不可避免的，但每一种情况都需要找到发生的根本原因，避免后面重复发生。上面缺陷项的原因是没有针对发生的偏差进行彻底的调查，没有找到根据原因，从而可能会导致类似的偏差重复发生。偏差的CAPA包括调查，原因，措施，关闭，以及预防，是一个闭环的过程，其中缺少一环，就有可能导致调查不彻底。
3. 高频检查缺陷3
检查出现频率：86，Reference Number：21 CFR 211.100(a)
Short Description（简述）
Absence of Written Procedures，未制定书面程序
Long Description（详细描述）
Your firm failed to establish[adequate]written procedures for production and process controls designed to assure that the drug products have the identity, strength, purity, and quality that they are purported or represented to possess. Specifically, ***
贵公司未能制定充分的书面操作程序来确保生产过程控制，以保证药品的鉴别、规格、纯度和质量符合所声称或所标示的要求。具体来说，***
【学习笔记】
该缺陷项发生在生产部门，有86次。药品在生产过程中的操作程序不够全面。理解下来，是生产过程中的一些操作书面程序不全面，或者没有，无法保证操作人员在生产时，药品能符合制定的放行标准。原因可能有几个，没有充分的技术研发，导致最后的生产操作步骤或者参数不完整，不科学，或者没有进行充分的风险评估，哪些步骤或参数的设置是否合理，这些都有可能对中间产品或终产品的质量产生风险。没有书面程序或者程序不科学和严谨都是不充分的外在表现。
4. 高频检查缺陷4
检查出现频率：84， Reference Number：21 CFR 211.160(b)
Short Description（简述）
Scientifically sound laboratory controls，科学严谨的实验室控制标准不足
Long Description（详细描述）
Laboratory controls do not include the establishment of scientifically sound and appropriate [specifications] [standards] [sampling plans] [test procedures] designed to assure that [components] [drug product containers] [closures] [in-process materials] [labeling] [drug products] conform to appropriate standards of identity, strength, quality and purity. Specifically, ***
实验室控制措施中没有包括建立科学严谨的[质量标准]、[标准规范]、[取样计划]和[测试方法]。这些措施旨在确保[原料]、[药品包装容器]、[密封件]、[中间体]、[标签]以及[药品成品]都能达到既定的鉴别、规格、质量和纯度标准。具体而言，***
【学习笔记】
该缺陷项发生在QC部门，次数84次。对于样品放行未建立可靠的质量标准或者检测程序，其中包括成品、中间体和包装。FDA检查时不仅对一致性和真实性进行挑战，同样也对科学性进行挑战，也就是说质量标准的建立是否合逻辑，检测方法是否科学合理，都会在检查时受到FDA的监督挑战，并开出缺陷项。这一点与CFDI的检查稍有不同，对于出海的产品值得关注。
5. 高频检查缺陷5
检查出现频率：74，Reference Number：21 CFR 211.63
Short Description（简述）
Equipment Design, Size and Location，设备设计、尺寸及布置
Long Description（详细描述）
Equipment used in the manufacture, processing, packing or holding of drug products is not [of appropriate design] [of adequate size] [suitably located] to facilitate operations for its [intended use] [cleaning and maintenance]. Specifically, ***
用于制造、处理、包装或存放药品的设备，在[设计]、[尺寸]或[布置位置]方面不符合要求，不能方便地进行[预定用途]的操作，也不便于[清洁]和[维护]。具体而言，***
【学习笔记】
该缺陷项发生在生产部门，次数74次。延续上一个缺陷项的逻辑，FDA对药品生产时的设备设计或者位置布置上不合理，不方便操作或清洁等科学性关注，值得申请人关注。不是做了即可，而要做的合乎逻辑和科学，因为在不合理的情况下，容易发生生产时的偏差或者误操作，最终影响产品的质量。
6. 高频检查缺陷6
检查出现频率：68，Reference Number：21 CFR 211.67(a)
Short Description（简述）
Cleaning / Sanitizing / Maintenance，清洁/消毒/维护 不足
Long Description（详细描述）
Equipment and utensils are not [cleaned] [maintained] [sanitized] at appropriate intervals to prevent [malfunctions] [contamination] that would alter the safety, identity, strength, quality or purity of the drug product. Specifically, ***
设备与器具并未定期进行清洁、维护或消毒，无法有效预防可能导致药品安全性、鉴别、规格、质量或纯度的故障和污染。具体内容，***
【学习笔记】
该缺陷项发生在生产部门，次数68次。生产设备未有定期的清洁或维护，会导致药品生产时的质量受到影响。依然是合理和科学性层面的缺陷项。
7. 高频检查缺陷7
检查出现频率：62，Reference Number：21 CFR 211.113(b)
Short Description（简述）
Procedures for sterile drug products，无菌药品生产程序的不足
Long Description（详细描述）
Procedures designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile are not [established] [written] [followed]. Specifically, ***
用于确保无菌药品避免微生物污染的程序未能得到制定、书面化或实际遵守。具体情况如下，***
【学习笔记】
该缺陷项发生在生产部门，次数62次。无菌产品的无菌生产保证受到影响，未有相应的程序规定，从而对无菌产品的质量产生影响。与上面第3条同出一辙，一个是非无菌生产，一个是无菌生产。
8. 高频检查缺陷8
检查出现频率：61，Reference Number：21 CFR 211.68(b)
Short Description（简述）
Computer control of master formula records，主配方记录的计算机管理控制不当
Long Description（详细描述）
Appropriate controls are not exercised over computers or related systems to assure that changes in master production and control records or other records are instituted only by authorized personnel. Specifically, ***
计算机或相关系统缺乏适当的控制措施，无法确保只有受权人员才能对主生产和检验记录或其他记录进行修改。具体来说，***
【学习笔记】
该发现项发生在计算机系统中，可能发生在生产部门，也有可能在QC部门，次数61次。对于计算机系统的管理缺少受权的管理，易发生数据完整性的问题，这也是FDA一直以来都非常关注的地方。数据完整性包括真实性，可溯源，清晰，同步，原始或真实，以及准确性。
9. 高频检查缺陷9
检查出现频率：48，Reference Number：21 CFR 211.110(a)
Short Description（简述）
Control procedures to monitor and validate performance，生产工艺监控与性能确认的管理程序缺失
Long Description（详细描述）
Control procedures are not established which [monitor the output] [validate the performance] of those manufacturing processes that may be responsible for causing variability in the characteristics of in-process material and the drug product. Specifically, ***
尚未建立起有效的管理程序来跟踪生产工艺结果并确认这些工艺的性能，这些环节可能影响中间产品及成品的质量特性的稳定性。具体内容，***
【学习笔记】
该缺陷项主要指的质量管理方面的程序，次数48次。产品工艺得到监管方批准之后，FDA提倡持续性验证与确认，年度回顾产品质量的稳健性，从而得到持续的改进和生命周期的管理。工艺得到批准了并不代表一劳永逸，应该是持续的回顾，监测，改进，保证产品质量的可控性。
10. 高频检查缺陷10
检查出现频率：38，Reference Number：21 CFR 211.42(c)(10)(iv)
Short Description（简述）
Environmental Monitoring System，无菌生产区环境监测体系的不足
Long Description（详细描述）
Aseptic processing areas are deficient regarding the system for monitoring environmental conditions. Specifically, ***
在无菌生产区环境状况的监控体系方面，存在明显的缺陷和不足。具体而言，***
【学习笔记】
该缺陷项主要发生在生产部门，次数38次。无菌产品从生产到质量都是具有高风险的属性，无菌产品的生产环境要求相对较高，如果质量体系对于生产环境的监控要求不够，是有可能对产品质量产生直接的影响。
小结：
2023年FDA的全球检查缺陷中位于前十位缺陷项尤其值得企业高度关注，前两位超过100个的缺陷项发生在QC部门。如果能控制住这两个缺陷项，公司一次检查的缺陷项至少可以下降一半，就是说假设一次检查的发现项有10个，那么控制住了前两位，可以降低到5个发现项。擒贼先擒王就是这个道理。
FDA现场检查不仅仅关注数据和程序的一致性，可靠性，同时也关注程序设计的合理行和科学性，这一点对于企业来讲是不容忽视的。前十位中有两项单独列出是给到无菌产品生产厂家，对于高风险产品的关注度依然是优先的。
