当原料药存在多晶型的情况下，晶型是影响原料药和制剂的关键质量属性，因素需要研究多晶型之间的转化以及稳定性晶型的情况。如果在常规的稳定性条件或影响因素条件下原料药晶型不稳定，需要开发专属性、灵敏度较高的XRPD方法，用于晶型定量。XRPD方法技术当前比较成熟，基本可以开发得到。
IND相关问题
问题1:ICHQ1D的括号法、矩阵法应该是适用于临床研究阶段的样品稳定性的吗？有过用2个极端规格的稳定性成功申报且不被CDE建议采集中间规格的稳定性的吗？3个规格是dose similar，等重。
答:等重情况下会受到审评的挑战。通常NDA阶段还是会建议所有规格都做稳定性考察。
问题2:临床一期结构确证使用对照品批次可以吗？
答：合成路线和工艺与注册批基本一致的话是没问题的。
问题3:临床一期的致突变杂质的TTC选择是根据治疗周期还是临床方案周期？
答:一般根据治疗周期制定TTC限度。
问题4:进口化药临床桥接申请，打算要免PK，如果CDE不接受免PK，只批准了桥接的3期研究，后续PK方案要通过什么途径递交呢？新的IND，还是补充申请呢？因为这两种方式预算不一样，有一个适应症交2个IND的实际case吗？
答:如果不接受免PK，一般会在批件里要求你做完PK再开展确证性临床吧。我们之前遇到过，CDE不强制要求递交PK方案，PK可以跟Ⅲ期一起做。
问题5:请问CAS号咋申请？
答：CAS 有个consultation，网站上有邮箱发邮件，他会给你form填写。如果被scifinder收录是会有CAS号的，申请INN的时候还是要发邮件问CAS提供一个lookup的文件给你作为证明。
问题6:注射剂，报IND，元素杂质（1类、2A类、3类部分）需要按照ICH Q3D的指导原则进行检测控制嘛？指导原则明确说了是不适用于在临床研究阶段使用的药品的，2018年的也没有明确提出研究。
答：IND阶段不需要，NDA阶段是需要评估报告。
问题7:单臂关键临床算是确证性实验吗？方案变更需要补充申请吗？
答:不算确证性临床。临床期间变更的原则就是是否影响产品安全性和有效性，确证性临床虽然风险更大一些，但是也没有说要根据是否是确证性实验来评估重大变更。
问题8:对于早期批准的原料药（申报的化学步骤都是一步成盐，已经不符合现在技术要求），现在申请再注册会再批准吗？
答：化学原料药再注册一般不用重新申请，可咨询省局相关做法。
问题9:如果我3类申报的临床的时候，提交的方案包括了BE试验方案+验证性临床方案，获得临床默示许可后还需要进行BE实验备案嘛？
答:不需要。
问题10:一个无菌灌装的粉针，申报欧盟时，复溶后溶液稳定性（配伍稳定性）、不同放置方位稳定性，是否需要开展？
答:IND阶段不需要；NDA阶段需要的。
问题11:化学新药IND形式审查补正，补正资料是需要重新刻录光盘邮寄过去吗？还是直接在业务系统上补正？
答：重新刻盘递交。
问题12:基于毒理批样品的检测结果制定制剂的特定杂质限度可以吗，需要再根据毒理研究的动物种属进行人体杂质限度换算吗？
答:IND阶段基于4周毒理数据计算可以的。NDA阶段还是要基于13周的毒理数据换算成人体的杂质限度。
问题13:从毒理批到临床批来说如果换了原料药厂家，杂质种类增加是不是指的是超过Q3A/3B鉴定限的杂质的增加才算，然后这种情况下才需要开展桥接试验，对于原料药中的已知杂质来说，是不是要超过界定限0.15%才需要开展桥接试验？
答：理解是对的。通常认为＜0.10%的杂质是不改变杂质谱的。超过了这个限度需要结构鉴定或者更多的毒理数据支持。
问题14:未登记的包材，IND申请时如果不能提供供货协议，只有发票，会影响受理和审评吗？或者有什么其他的证明性文件代替供货协议吗？
答:未登记的包材需要提供这些证明性文件。可能会受到CDE的要求。
问题15:我们申报一个片剂品种，参比制剂是铝铝包装，我们申报的包装形式是瓶装，所以需要做使用中的稳定性。因为包装形式与参比不同，在做使用中的稳定性研究的过程中，需要与参比做比对吗？大家碰到过这样的情况吗？
答：包装都不一样，使用的外界情况就不一样。对比没有意义。
问题16:包衣片申报资料3.2.P.1里头，大家会写包衣粉的具体成分吗？如果写的话，会需要写包衣粉各成分的具体用量或在包衣粉中的占比吗？
答：包衣粉的具体成分会写，一般是作为备注放在处方表格下面；具体用量和占比不一定会写。
NDA相关问题
问题17:新药标准复核，杂质对照品给中检院多少量？
答：一般3倍量即可。备案时自制的杂质对照品要10g。如果达不到，需要说明理由。
问题18:两个产品是联合用药，如果准备PNDA的话，是不是要准备两个单独的PNDA申请啊？
答:一个就可以了，NDA是分别报的，都是可以关联到这一个preNDA。
问题19:核对说明书等大概耗时多久？
答：快获批前会有几轮 ，一般不怎么耗时，大部分按照老师要求修订。
问20:大家有遇到审评官方要求用XRPD的方法来进行化合物晶型的定量或半定量的发补或问询吗？
答：有规模的CDMO和专业服务机构基本都可以做XRPD的定量。可以目标晶型的单晶数据，计算出理论XRPD数据。然后确定可能杂晶的最大吸收峰，以峰强度为标准，做掺杂的标曲。 由于是固体混合，受粒度、密度、均匀度，峰强度，仪器参数等影响较大，一般只能做到半定量。如控杂晶小于2%。 审评员会担心转晶影响生物利用度，如果目标晶型是热力学稳定晶型，不受研磨，压力等制剂过程影响而转晶，一般CDE不会要求做。但是CDE要求提供晶型研究报告。如果审评老师认为是稳定晶型就没问题。如果有转晶可能，就可能要求研究。 毕竟在较长的效期内，转多少，转成啥，对溶出影响如何，没有数据。
