当地时间12月12日，欧盟发布MDCG-2021-6 Rev.1 MDR法规下临床调查Q&A，这是时隔数年后MDCG小组再次更新有关临床调查的问答文件，本次文件增加了19个问答问题，更新了11个回答，更新了2个问题，内容全面详实。
本文就本次增加的19个问题进行精翻，帮助广大制造商更好体会欧盟针对临床试验的要求。
指南介绍
本文件适用于在MDR法规范围内进行的器械临床研究的发起人。本文件可能在适当的时候补充进一步的问题和答案。
在本文档中，术语“医疗器械”的含义与MDR 相同，即，就MDR 而言，MDR Annex十六中列出的医疗器械、医疗器械附件和适用于MDR 的产品，以下应称为“器械”
此外，术语“临床调查”的使用与MDR Article条第2款(45)的含义相同，即“任何涉及一个或多个人体受试者的系统调查，用于评估器械的安全性或性能”。
虽然临床调查在MDR 中有明确的定义，但有时也有必要提到有些研究不符合这一定义，以便在MDR 第六章和 AnnexXV的规定适用和不适用之间划清界限。为此目的，使用了更广泛的术语"临床研究"，为本指南的目的，它涵盖了在涉及人体的医学研究中进行的研究，包括药物临床试验、器械临床调查和体外诊断器械临床性能研究，以及在临床环境中进行的其他研究，其中不一定涉及药物或器械等产品。
此外，申办者需要意识到，MDR 并没有详细说明临床研究的伦理审查。因此，有必要检查与提交伦理委员会有关的国家要求，如果适用，确保伦理委员会和主管当局能够访问更新文件的相同版本。
PART/1 新增问答部分
2、对器械进行临床研究时，除MDR外是否还需要考虑其他立法?
MDR 允许，并且在某些方面要求成员国制定国家立法，例如伦理委员会的审查和授权程序、向受试者提供医疗保健的责任、研究者资格、受试者的法定代表、损害赔偿制度、主管当局的指定以及MDR Article 82下临床调查的额外要求。有关适用国家立法的支持，请访问国家主管当局和伦理委员会。
此外，除了MDR 之外，还有其他可能适用的欧盟立法，这取决于是否在同一临床研究中研究了器械以外的其他产品，例如欧盟法规536/2014 (CTR)(下面的问题14和15中提供了更多信息)和IVDR法规。
遵守MDR 并没有消除保荐人遵守欧盟或成员国颁布的其他相关立法的义务，这在上面没有特别提到。
4、是否所有涉及使用器械的临床研究都被视为MDR 定义的临床研究?
不，在某些情况下，器械用于临床研究，但其范围不是进行涉及一个或多个人类受试者的系统调查，以评估所使用器械的安全性或 性能。例如，药品的临床试验可能涉及测定血压或血氧饱和度。这将需要使用设备，但由于用于血压/血氧饱和度的器械的安全性或 性能未被评估，因此此类研究将不被视为临床研究，并且这些研究中使用的器械不是MDR 定义的研究性器械。
5、MDR 要求是否涵盖了所有器械的临床调查?
MDR 包括旨在收集临床证据以证明器械符合性的临床调查的要求，以及关于其他类型临床调查的基本要求。
作为合格评定目的临床评价的一部分进行的临床研究在MDR Article 62(1)中进行了规定，需要按照MDR 第62-81条的规定进行设计、授权、实施、记录和报告。此类临床研究可能有一个或多个目的，例如建立和/或验证性能、临床益处、临床安全性或任何不良副作用。
MDR Article 74列出了CE认证器械的一些临床调查的特殊要求，另见下文问题11。
其他临床研究，即Article 62(1)和Article 74(1)均不适用的临床研究，属于Article 82 的适用范围，该条列出了适用于所有此类临床研究的最低要求，并允许成员国制定额外的国家要求。对于此类临床研究，您必须检查并遵守临床研究所在各成员国的适用国家规定。
14、医疗器械和药品组合的临床研究是否符合临床研究的MDR 要求?
含有药的器械
根据MDR Article 1(8)，一个器械作为一个组成部分，包含了一种物质，如果单独使用，将被视为药品，并且具有辅助器械的作用，则应根据MDR 进行评估和授权。符合MDR Article 2(45)临床调查定义的器械临床研究，符合MDR 临床研究要求。
然而，如果药用物质的作用是主要的，而不是辅助的，则整体产品应受2001/83/EC21指令、法规(EC)No 726/200422(如适用)的管辖。在这种情况下，MDR Annex I中规定的相关通用安全和性能要求应适用于器械部件的安全和性能。 此类整合产品的临床研究可被视为符合法规(EU) 536/2014人用药品临床试验条例。
用于管理药品的器械
根据MDR Article 1 (9)，任何用于给药的器械都应受MDR 的管辖。符合MDR Article 2 (45)临床调查定义的器械临床研究，符合MDR 临床研究要求。
但是，如果用于给药的器械和药用产品的组合方式使其形成一个不可分割的产品，且该产品仅用于给定的组合，且不可重复使用，则该单个产品应受2001/83/EC指令或(EC) No 726/2004法规（如适用）的管辖，在这种情况下，就器械部分的安全和性能而言，应适用 MDR Annex I 中规定的通用安全和性能要求。此类整合产品的临床研究可被视为符合法规(EU) 536/2014人用药品临床试验条例(CTR)规定的临床试验。
本指南Annex III中的流程图有助于确定临床调查的MDR 要求何时适用于医疗器械和药品组合的临床研究。
15、申办者应遵循哪种监管途径来开展临床研究（调查），以收集药品和用于给药的器械的临床数据，但该药品和器械不是一个整体？
药品和医疗器械在管理时不是单一的整体产品，受两个不同的法律框架管辖。 即使它们是共同开发和/或用于特定组合，也是如此。
因此，为器械和药品收集数据的临床研究必须符合与MDR下医疗器械临床调查相关的监管要求以及药品临床试验的监管要求，这些试验受法规(EU) 536/2014人用药品临床试验条例(CTR)管辖。
如果器械上的数据是为合格评定目的而收集的，则适用MDR Article 62。
16、欧盟是否有针对器械和药品联合研究的通用程序？
没有，医疗器械的临床研究受MDR法规监管，而药品的临床试验受法规(EU) 536/2014人用药品临床试验条例(CTR)监管。对于条例所预见的合并研究，没有专门的程序，因此，目前没有统一的程序。
因此，临床研究的设计必须满足这两项规定。在管理方面，联合研究必须作为MDR 下器械临床调查的通知或申请提交，并作为CTR下的药品临床试验提交。
然而，提交所需的研究文件(如果适用)可能部分重叠。请注意，每个申请程序本身必须足够，不能引用其他申请程序中的文档，因为它们是在单独的系统中处理的。鼓励这些临床研究的申办方参考可通过国家主管部门网站获取的国家指南。
临床研究必须有适当的设计，以实现这两项法律的预期目的。因此，就器械而言，应考虑到 MDR 62或82的规定。
17、根据MDR ，可用性测试是否被视为临床调查?
欧盟协调化标准EN 62366-1
•可用性被定义为用户界面的特性，它能确定 用户界面的有效性、效率、易学性和用户满意度（第 3.16 节）。用户满意度的特性（第 3.16 节）
注1:可用性的所有方面，包括有效性、效率和用户满意度，都可能增加或降低医疗器械的安全性。
•可用性测试被定义为在指定的预期使用环境中，与预期用户一起探索或评估用户界面的方法(第3.19节)。
•用户界面被定义为用户和医疗器械交互的手段(第3.26节)
注1:随附文件被认为是医疗器械及其用户界面的一部分。
注2:用户界面包括与用户交互的医疗器械的所有元素，包括医疗器械的物理方面以及视觉、听觉、触觉显示，并不局限于软件界面。
注3:为了本标准的目的，医疗器械系统可以被视为单个用户界面。
•使用者定义为使用，即操作或处理医疗器械的人(第3.24条)
注1:这包括但不限于清洁人员、维护人员和安装人员。
注2:患者或其他非专业人员可以是使用者。
•使用环境是用户与医疗器械交互的实际条件和设置(第3.20节)
注1进入:使用条件或使用环境属性可以包括卫生要求、使用频率、位置、照明、噪音、温度、流动性和国际化程度。
可用性是由便于使用的用户界面特征创造的，即使用户更容易感知用户界面呈现的信息，更容易理解并根据该信息做出决定，更容易与医疗器械交互，以便在预期使用环境中实现指定目标。其中许多因素会在不同程度上影响安全性和性能.
制造商应该记录医疗器械的可用性，并且可以为此目的进行各种类型的可用性测试。根据整体测试设计，可用性测试可能属于也可能不属于MDR Article 2(45)中临床调查的定义。
当确定可用性测试是否也是一项临床调查时，需要考虑的因素应该包括测试的范围和目的，以及人类受试者如何接触器械。请注意，未来器械的原型或部件可能具有可用性测试中评估的医疗目的，因此它们将被视为研究性器械，因此测试可能是临床调查，特别是当可用性测试涉及将用户暴露于与器械相关的风险中，或者当可用性差可能导致患者或用户安全风险时。
在器械开发期间，建议设计和进行可用性测试，限制人类暴露于器械相关风险，以便能够在暴露于器械之前充分降低风险，这对于在随后的临床调查中调查器械 性能和/或安全性是必要的。
制造商应该记录(作为技术文档的一部分)他们的理由，为什么一个特定的可用性测试不属于临床调查的定义，如果涉及人类受试者。
通常，满足临床调查定义的可用性测试属于MDR Article 62 (1)，但可能存在MDR Article 82相关的情况。
18、回顾性临床研究可以被定义为临床调查吗?
临床调查在MDR 中被定义为“涉及一个或多个人类受试者的任何系统调查，用于评估器械的安全性或 性能”。在回顾性研究中，人类受试者的参与和他们对器械的接触在研究本身之前就已经产生了数据。这意味着对这些数据的回顾性分析对患者管理没有影响，该研究也没有为患者引入任何额外的风险。该研究可能涉及分析“个人数据”，根据GDPR，个人数据是指与已识别或可识别的自然人(“数据主体”)相关的任何信息，但该研究本身并不意味着涉及(暴露)人类受试者到器械。
如果在研究中回顾性分析器械的性能和/或安全性，与使用器械的决定分开，则根据MDR ，该研究不应被视为临床调查，但可能需要考虑国家规定。在适当的情况下，这些研究的数据可以构成临床评价的一部分。
25、根据MDR 第62(1)条的规定，我在申请临床调查时，需要提交哪些文件?
应提供的文件在MDR Annex XV chapter II，关于临床研究申请/通知的指南：MDCG 2021-08 提供了为支持有关 MDR 的临床研究程序而创建的临床研究申请/通知模板。此外，有必要访问临床研究所在国相关主管机构的网站，以查看有关申请内容的国家要求。
此外，还可以提供证明文件，以表明符合适用要求，并为评估人员做出决定提供关于拟议研究和研究产品的充分信息。
26、根据MDR Article 74(1)的规定我需要提交哪些文件才能进行临床调查?
MDR Article 74(1)指出，通知书必须提供与申请书相同的文件，见 MDR Annex XV 第 II 章。关于临床研究申请/通知文件的指南：MDCG 2021-08 提供了为临床研究申请/通知创建的模板，以支持有关 MDR 的临床研究程序。此外，有必要访问临床研究所在国相关主管当局的网站，以查看有关通知书内容的国家要求。
27、根据MDR Article 82，我需要提交哪些文件进行临床调查?
Article 82规定了未根据Article 62(1)所列目的进行的临床研究的最低要求。这些临床研究应符合Article 62 (2)和(3)、Article 62 (4)(b)、(c)、(d)、(f)、(h)和(l)以及Article 62(6)的规定。
由于根据 MDR Article 82进行的研究的提交要求受各国规定的制约，因此无法就这些研究的 提交要求提供一般性指导。因此，有必要查看拟开展临床研究的国家的相关主管机构和/或相关伦理委员会的网站，以获取有关国家要求的信息。
28、研究者手册/IB的预期内容是什么?
IB的目的是从临床前测试或临床调查中为研究人员提供关于研究器械的安全性和 性能的充分数据，以证明人类暴露于研究器械是合理的。
MDR Annex XV chapter II Section 2列出了IB所需的内容。此外，建议遵循ISO 14155:202033 Annex B。如需进一步指导，请参阅MDCG文件Detailed guidance on content of the Investigator’s Brochure for clinical investigations of medical devices
39、什么时候申办者需要提前通知临床调查的终止?
如果临床研究暂时中止或提前终止，申办者必须在 15 天内通知相关成员国，如果是出于安全考虑，则必须在 24 小时内通知相关成员国。该报告时限应从申办者决定停止/终止临床研究开始计算。
如果研究暂时停止后又重新开始，则应向 CA 发出通知。若因安全理由暂时停止研究，则应将此通知作为实质性修改提交。
请注意，如果某个国家在达到预期受试者人数之前就停止纳入新的受试者，而这是由于在全球范围内招募到了受试者总数，则这不被视为提前终止。
41、 研究文件必须保留多长时间？
MDR Annex XV Chapter III section 3（申办者的义务）规定，Annex XV XV 中提及的文件应在有关器械的临床研究结束后至少保存 10 年，如果器械随后投放市场，则应在最后一个器械投放市场后至少保存 10 年。对于植入式器械，该期限应至少为 15 年。
请注意，"投放市场 "指的是每台单独的器械，即指最后一台由制造商转让给另一方的器械。
43、MDR Article 77(5)提及的临床调查报告的强制性摘要是否有模板？
有，请参考-Commission Guidance on the content and structure of the summary of the clinical investigation report (2023/C 163/06)
44、EUDAMED何时允许临床调查申请?
根据独立审计结果，在欧盟官方公报发布EUDAMED已实现全部功能的通知后，在6个月的过渡期结束时，EUDAMED用于临床调查和性能研究将成为强制性的。在强制使用之前，不可能通过EUDAMED提交申请
48、保荐人法定代表人的作用和责任是什么？
MDR Article 62 2规定:如果临床调查的发起人不在欧盟设立，该发起人应确保在欧盟设立一名自然人或法人作为其法定代表人。法定代表人应当负责保证保荐人按照本条例的规定履行其义务，并作为本条例规定的与保荐人通信的收件人。与该法定代表人的联系，视为与主办单位的联系。
根据该条例，法律代表负责确保申办者遵守 MDR 规定的义务。该条例没有规定可以将这一责任交还给申办者或 CRO。
建议申办方向指定的法定代表人出具研究具体授权委托书。
为了使法定代表人能够确保保荐人遵守MDR 规定的义务，建议各方之间订立合同
- 申办者向法律代表提供所有必要的信息
- 法律代表一旦发现任何不遵守本条例的情况，应立即通知申办者。
如果法定代表人将任务委托给另一法人或自然人，则确保遵守 MDR 的责任仍由法定代表人承担。
任何与申办者义务有关的任务委托都必须符合 MDR Annex XV 第 III 章的规定。如果申办者与其他实体之间的合同与申办者履行 MDR 规定的职责有关，则法定代表也有责任确保其他实体充分履行这些职责。
应当承认，承包给法律代表的责任和任务可能超出 MDR 的法律要求，这是双方之间的商业决定。在法律代表兼任 CRO 的情况下，建议申办者与 CRO 之间的协议应明确规定法律代表的职责和 CRO 的任务。
49、法定代表人应如何检查保荐人是否遵守MDR ?
法定代表人有责任确保保荐人履行MDR 规定的义务。MDR 没有规定法定代表人如何履行法定义务。
法定代表人可以按照事先约定，对申办方及其分包商进行审计，或者通过其他方式进行合规性检查。
法定代表人将需要永久和完整的可用性，并能够访问所调查器械的技术文件和临床调查文件，以便能够确保这些信息已经起草并符合MDR 。
对于法定代理人来说，有必要了解临床调查的具体方面，即不仅要在一般水平上检查程序的可用性。以便能够确保临床调查在实践中符合MDR 的要求。
法定代表人有必要同时和/或除申办方以外，对所进行的核查活动的所有相关文件进行核查，并保持记录。这种核实包括在法定代表人的责任中，以确保保荐人遵守MDR 规定的义务。
但是，这并不意味着法定代表取代保荐人履行MDR Annex XV Chapter III,所规定的义务，也不意味着参与评价/审查每一份文件的数据。
50、法定代表人是否能够根据有关部门的要求提供保荐人提供的文件?
法定代表人应永久且无限制地访问完整且最新的调查主文件，包括但不限于与临床调查相关的合同和财务安排、研究地点和其他参与实体和人员具有适当资格的证据、可支持根据MDR 证明申办者履行职责的相关沟通。监测报告和SAE报告。申办方与法定代表人之间的合同协议应明确说明如何做到这一点。
请注意，MDR Annex XV chapter III section 3,中明确规定，即使担保人在规定的保留期结束前破产或停止活动，也应将文件交由主管当局保存。
此外，保荐人和法律代表还应考虑到，如果保荐人的文件发生意外，确保在欧洲经济区和土耳其境内的存储可能至关重要。
