美国FDA于2023年12月发布了《眼用外用制剂的质量考量》（Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products）。该指导原则根据现代科技发展及国际医药监管趋势，对局部眼用制剂（如凝胶、软膏、乳膏及溶液剂、悬浮剂、乳剂等）的质量管理提出了要求。对比我国在2023年2月发布的《溶液型滴眼液仿制药药学研究技术指导原则》，FDA的这个指导原则对质量要求讲得更细更具体，非常值得参考。

该问大意总结如下：

一、微生物

（一）无菌性

所有局部眼用制剂均应符合无菌性要求，生产过程应严格遵守当前的无菌药品生产质量操作规范（cGMP）及无菌生产确认规范，以保障药品无菌性。

（二）防腐性

对于非一次性使用的多剂量眼用制剂，如无固有抗菌特性，则应在配方中添加适量防腐剂。无论制剂是否含有防腐剂，生产企业均应进行严格设计的抑菌效力试验，并确保其在整个储存期间的有效性。

（三）防腐剂使用限制

不推荐在局部眼用制剂中使用硫酸银或其他含银化合物作为防腐剂，因其直接接触眼部可能引发安全性问题，如银中毒等。

二、理化性质

（一）可视微粒物质

对于采用不透明包装的局部眼用制剂，应采取适当的技术手段（如X光光谱法）或进行破坏性测试，以确保可视微粒物质的大小在可接受范围内。

三、包材相容性

（一）可提取物与可淋洗物

1.局部眼用制剂应评估容器封闭系统对药品可提取物与可淋洗物的影响。实施试验时，应考虑直接包装与间接包装中的一级、二级和三级包装，包括标签成分。对于使用玻璃材质容器的药品，相较于塑料材质，其相关风险较低。

四、不纯物与降解产物

1. **化学药品局部眼用制剂**的单一非特定降解产物，建议阈值不同于ICH Q3B(R2)提出的建议阈值。对于局部眼用制剂的单一非特定降解产物建议阈值详述如下：

药品剂量大于0.1%且小于等于1%时，建议的鉴定与验证阈值为0.1%。

药品剂量小于等于0.1%时，建议阈值为1%或1ppm，二者取其高值。

2. **生物药品局部眼用制剂**的降解产物或成品不纯物，在放行和储存时应通过特定的允收标准进行控制。这些允收标准根据关键临床试验的历史数据范围制定。部分局部眼用生物制剂含有具生物活性的产物相关活性成分，对这些成分逐一进行定量在技术上并非完全可行，因此局部眼用生物制剂的不纯物考量应包括产物相关活性成分、降解产物与产物相关不纯物，规格应针对可反映产物相关活性成分与产物相关不纯物之混合物的属性（如电荷变异概况图谱）建立管控项目。

五、体外药物释放/溶解试验

1.局部眼用制剂的药物释放速率或程度是反映配方与生产过程变异及确保品质一致性的重要品质控制标准。对于某些剂型（如悬浮剂、乳剂、半固体剂型），申请者可考虑将体外药物溶解与释放试验作为品质控制策略的一部分。其他方法，如对配方与生产过程变异敏感的一个或多个关键品质属性（CQA）进行控制，亦可被接受。

六、容器封闭系统及药物投递/剂量调节的考量

1. **容器封闭系统设计**

设计这类制剂的容器封闭系统时，应考虑包括防篡改包装、尖端设计、扭矩规范及瓶盖颜色代码等方面。

2. **投递与剂量调节特性**

单一剂量容器建议对眼用溶液剂、乳剂和悬浮剂的单一剂量（无防腐剂）容器，最大填充体积不超过0.5mL。对于眼用软膏剂或凝胶剂，最大填充量不超过1克。单一剂量容器在开封后应无法重新封闭。

多剂量容器：

液滴大小：建议所有局部眼用药品的液滴大小应在20至70μl之间。申请仿制药注册时，申请者应进行一次性液滴体积/重量的研究。仿制药的液滴大小应在参比药品的±10%内。对于与参比药品的任何偏差，申请者应提供两者投递剂量仍相似的合理性说明。

悬浮剂的剂量均匀度：依据USP<771>，眼用悬浮剂应进行再悬浮性/再分散性测试。对于多剂量容器，申请者应提供至少三个先导批或代表性批次的剂量均匀度数据（包括容器顶部、中部、底部），以证明活性药物成分均匀分布，并确保在整个储存期间投递的剂量保持一致。

七、稳定性的考量

1. **储存期间的放置方向**

新药申请者应进行早期开发试验，评估直立与倒置（或水平）放置方向的储存条件，这些数据可用以确定最不利放置方向，并以此方向执行代表性批次的稳定性试验。

仿制药申请者应将初期稳定性批次以直立与倒置（或水平）方向放置，并将两种放置方向的数据附在技术文件中。通过比较确定的最不利放置方向，可作为支持药品在批准后常规稳定性试验放置方向的合理性说明。

2. **水分流失**

申请者应执行水分流失试验，以评估半透性容器封闭系统的湿透特性及间接包装的保护能力。

3. **乳剂与悬浮剂的冻融研究**

建议研究由三个循环组成，在冷冻温度（-20°C至0°C）和常温（25°C至35°C）之间循环，至少累计三天。在整个研究过程中应定期进行检测，预定的所有循环结束时亦应进行检测。应对所有样品的品质属性进行分析，并与对照组进行比较。

4. **使用中稳定性**

可用于确定药品的有效期限，以及支持说明书中声称的开封后储存条件。

参考文献：FDA. Guidance for Industry：Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products.2023.12