调研结果发现关于注册检验问题样品和对照品问题反馈也较多。其中对样 品的批次、效期和包装问题反映较为集中。

对药检机构的调研结果显示:

(1)89%药检机构认为在侧重标准复核功能的注册检验时，如果样品剩余有效期不足 180 天(2个检验周期)，但如果注册品种稳定性尚在考察中，企业 声明责任自负的情况下，可视情况受理;89% 药检机构认为在 CDE 审评过程中给企业的补充资料需要复核检验时，如企业申明责任自负、检验报告仅用于CDE 意见答复，可酌情受理原 注册检验近效期或过期样品;61% 药检机构认为如果原料药规定了复验期，企业提供了过复验期后重新检测仍合格的声明，也可视情况受理。

(2)关于样品批次。在样品检验功能可以弱化一些的药品注册类别或申报阶段，如允许药品注册检验首次使用1批样品进行，当首检有问 题时再酌情增加批次检验的支持情况，55.6% 药检机构表示不支持，44.4% 药检机构表示支持。 

原因:1)1 批样品不具代表性，无法反映产品生产工艺成熟度和质量一致性，3 批才能体现工艺的稳定性;

2)检验1批与检验3批成本和所费时间相差不大，发现问题再增加，实验再次 启动，会浪费检验资源和降低效率;

3)不合格的检品，并非 3 批同时不合格，减少批次后不容易发现问题。

对境内企业的调研结果显示:

(1)88% 的境内企业认为在侧重标准复核功能的注册检验时，如果样品剩余有效期不足 180 天 (2 个检验周期 )，但如果注册品种稳定性尚在考察中，企业声明责任自负的情况下，可视情况受理;85% 的境内企业认为在 CDE 审评过程中给企业的 补充资料需要复核检验时，如企业申明责任自负、检验报告仅用于 CDE 意见答复，可酌情受理原注册检验近效期或过期样品;74% 境内企业认为如果原料药规定了复验期，企业提供了过复验期后重新检测仍合格的声明，也可视情况受理。

(2)关于样品的批次问题。在样品检验功能可以弱化一些的药品注册类别或申报阶段，如允许药品注册检验首次使用1批样品进行， 当首检有问题时再酌情增加批次检验的支持情况，90%境内企业表示支持。

原因:更科学合理。 一般注册检验的样品都已经具备成熟且较为稳定的生产工艺和生产规模，申报资料数据也能充分体现批间质量一致性，因此首检可以酌情减少批次。

另外，通过对比首检批次药检机构和企业提交的检验数据的一致性，可以辅助注册检验结果的判断。还有企业说明后续有上市后抽检可持续保证用药安全性有效性，在达到检验目的的同时可提高检验效率，减轻检验机构工作量，并缩减检验耗时，加速产品上市进程。在企业对自己产品有信心的情况下，使用 1 批次样品进 行检验及实验，可以节省取样及检测时间，并不会降低注册检验的质量。

对境外企业的调研结果显示:91% 企业承诺承担风险，使样品少于两个检验周期;对于批次问题 85% 企业愿意在特殊情况下，承诺承担相应风险，监管方可接受少于 3 个批次的样品送检;对于包装问题 93% 企业期望直接接触药品的包装材质与中国拟注册的材质一致即可，无需强制要求“完整市售包装盒”。

问题产生的原因

关于注册检验问题样品批次、效期和包装的问题，境内企业在调研中效期问题反馈较多， 境外企业上述三个问题反馈都比较多可能是因为希望实现全球同步递交和多规格样品一次 性提交的诉求越来越高，但实际操作目前要求较难满足导致。为此课题组又进一步调研境外企业了解问题产生原因，如下:

(1)送检样品批次的问题

根据《药品注册核查检验启动工作程序》(试行)第三十四条要求， “药品注册申请受 理前及受理时启动的注册检验，中药、化药需要商业规模生产的三批样品，生物制品原则上需要商业规模连续生产的三批样品，特殊情形的除外。”

虽然企业会尽量根据上述要求，但企业在提供送检样品上也确实面临以下几种困难情况:

a. 企业已经完成了有注册批的生产(商业化生产线生产和商业化工艺，但未到商业化规 模)，但是工艺验证还没有启动或者完成，所以无法提供商业化规模样品。尤其是连续制造生产的产品，注册批产品完全是在商业化仪器上生产，只是生产的样品时间段 较短，如 1~2 小时，商业化规模的往往是在 20小时左右。

b. 企业生产的注册批样品以及之后的 3 期临床样品(商业化生产线生产和商业化工艺， 但未到商业化规模)，有时候达不到三个批次或者达到三个批次的周期很长，所以同时提供三个批次的样品进行注册检验的困难性非常高。

c. 对于浓度相同、原辅料等比例、仅装量不同的多规格样品，企业提供三个批次的困难 性相应也更高。另在实操层面上，对于某些适用人群较少的规格，可能也因为年度生 产批次少，无法按要求提供 3 批样品。此外，由于等比例多规格样品，制剂工艺和辅料比例上完全一致，只在最后的剂量上不同，因此产品的质量差异很小。对每个规格 的三个批次进行注册检验，也间接浪费了监管机构和企业的资源。

总之，在现有的法规要求下，企业为了同时满足中国法规的要求以及达到企业内部生产成本的控制，只能等到工艺性能验证完成，采用三批工艺验证批的样品进行注册检验。为了能收集到三批样品，企业需要等待较长时间(至少几个月以上)，如此企业就无法实现全球同步递 交，有时候为了等多规格样品能一起提供给中国监管机构进行注册检验，等待的时间将会更长， 这也导致中国市场的递交会晚于全球市场非常久(甚至几年)。甚至被迫放弃部分规格的注册， 影响临床患者的使用。

同理，对于上市后变更，部分产品因为市场需求较少，年度排产少(例如:儿童用药、治 疗罕见病的药品)等原因或者效期短，很难凑齐满足要求的三批样品去送检。 对于多规格的样 品，如果使用了括号法去做变更后的工艺验证，有些产品生产周期长，则很难凑齐变更后各个 规格的三批样品去支持变更申报。 很可能由于上市后变更检验提供样品难而被迫影响已上市产 品的市场供应。

(2)样品效期问题

根据《药品注册核查检验启动工作程序规范》(试行)要求，“样品剩余有效期应当不少 于 2 个药品注册检验周期，如同时进行样品检验和标准复核的，为 180 个工作日;如仅进行样品检验的，为 120 个工作日”。

虽然企业会尽量根据上述要求，提供覆盖 2 个注册检验周期的样品，但是实际工作中，企 业面临的情况却是比较复杂的，比如:部分产品因为市场需求较少，年度排产少(例如:儿童 用药、治疗罕见病的药品)等原因，无法提供满足 2 个注册检验周期的样品。

(3)样品包装问题

根据《药品注册核查检验启动工作程序规范》要求，“样品应该为商业化生产规模，样品相关信息(如:产地、直接接触药品的包装材料等)应与申请上市许可时提供的信息一致”。

但在实际工作中，有时无法按上述要求提供注册检验用样品。例如:药品生产场地、处方 工艺和直接接触药品的包装材料均与拟上市产品一致，送检样品仅在包装规格(例如:胶囊 / 片剂每板 / 每盒的粒数 / 片数、每盒注射剂的支数等)，上市许可持有人或次级包装厂信息与 拟上市产品不一致。而这些信息的不一致，并不会对产品质量及注册检验结果造成不良影响。

对于注册用标准物质反馈问题较多，主要是因为境外一般按照复验期进行管理。用于定量的标准物质，其复验周期一般根据公司内部的稳定性数据和内部管理要求确定，例如一年一次，通常会在标准物质接近效期前一个月进行复标，并生效下一个版本的 CoA，所以企业在当下无法提供含有较长效期的 CoA。短的企业复验期是对标准物质很好的质量控制方式，但也由此对按要求效期送检产生了困难。

总结:

样品注册检验常见规范性问题包括样品批次、样品效期和样品的包装。

参考文献：药品注册检验管理相关问题研究， RDPAC，2023.12