内容提要：文章主要从产品的注册情况、产品分类管理及注册单元划分、产品名称、产品结构组成、风险管理过程、产品技术要求与检验报告、生物学评价、生物源材料的安全性研究、临床评价研究、说明书等方面对抗鼻腔过敏产品的技术审评要点进行了论述，旨在为产品注册申请人和相关审评人员提供参考。

关 键 词：抗鼻腔过敏 技术审评 注册

过敏性疾病是由于人体对过敏原发生异常免疫反应引起的一大类疾病，全球发病率达10%~40%。过敏性鼻炎和过敏性哮喘都是由过敏原引起或/ 和触发的过敏性疾病。抗鼻腔过敏产品是以鼻腔使用部位命名的敷料类产品，主要原理类似花粉阻隔剂，在鼻腔黏膜表面形成一层凝胶膜，通过阻隔致病性微生物及其他颗粒性过敏物质进入鼻腔，缓解因过敏性鼻炎、过敏性哮喘引发的相关症状。该类产品主要是由凝胶和相应的容器组成，使用方便、成分安全可靠，在医疗领域的应用越来越广泛。由于该类产品配方多样，目前尚无相应的指导原则及行业标准，审评标准不一致，本文旨在从技术审评视角出发，提出该类产品的技术审评关键点，为产品注册申请人和相关审评人员提供参考。

1.产品注册情况

近年来，随着医疗器械产品的注册形势大好，抗鼻腔过敏产品的注册数量也越来越多。最早注册人名称为泰斯博士天然品公司Dr.Theiss Naturwaren GmbH，产品名称为“花粉阻隔剂”，该产品是在2015 年获得注册证，随后国产的抗鼻腔过敏凝胶也相继开始申报。经国家局官网查询，截至2024年2 月，国产的抗鼻腔过敏产品总共有50 个，鼻用过敏原阻隔剂产品有14个。常见的企业注册产品名称为“抗鼻腔过敏凝胶”或者“鼻用过敏原阻隔剂”，少数命名为“鼻用气传过敏原阻隔凝胶、花粉阻隔剂、喷雾型鼻腔过敏原阻隔剂”，主要剂型为凝胶、软膏、极少数为液体。通过查找中国食品药品检定研究院的网站，发现截至当前该产品的分类界定事项仅有1 项，说明该产品的分类基本明确。

2.产品的审评关注点

2.1 综述资料

根据《医疗器械分类规则》（国家食品药品监督管理总局令第15 号）《总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告（2017 年第187 号）》《总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017 年第104 号）》[1]，该产品属于二类无源医疗器械，注册单元划分为14-16-04，产品描述为凝胶状。所含成分不具有药理学作用。

根据《医疗器械通用名称命名规则》[2] （总局令第19 号）的相关规定，《注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则》，医疗器械的通用名称由核心词+特征词组成。在此核心词为“抗过敏凝胶”“过敏原阻隔剂”，特征词为使用部位如“鼻部”或者“鼻腔”，建议按照分类目录的描述进行规范命名。

产品的结构组成一般为凝胶和内包装组成，在结构组成中应当明确内包装的材质，以避免产品上市后对包装的更换。常见的内包装为铝塑软管或者聚乙烯软管。常见组分为成膜剂、增稠剂、保湿剂、乳化剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂等。此外少数产品的结构组成中还有硅胶材质鼻罩、医用棉签。随着医疗器械产业快速发展，在技术审评中发现部分产品的添加组分包含一些功能性成分，如薄荷、壳聚糖盐酸盐、重组胶原蛋白等，国家局在发布产品分类目录中明确提到，所含成分不具有药理学作用，因此，在技术审评过程中应考虑组成成分的添加比例、发挥的主要作用等，需提交所含成分不发挥药理学作用证明，必要时根据国家局相关规定可申请产品分类界定。关于产品的剂型，分类目录中规定的为凝胶型，如为液体性的产品是否符合要求，目前国家局对该剂型产品未进行说明，但建议此类产品应根据宣称的预期用途提供充分的支持性资料或者提交分类界定文件。针对不同产品的结构组成，申请人应当提交其产品结构组成所对应的原材料证明性资料，如原材料的质量标准、申请人与供货商签订的采购合同、质量保证协议、产品检验报告、其他证明产品安全有效或者不被人体吸收的证明性资料。

在技术审评期间经常遇到的问题如下：①产品名称描述不规范，如某企业产品名称为抗过敏敷料，该产品名称中含有敷料，根据敷料用于创面的定义，而该产品作用原理是并非用于修复鼻黏膜创面，因此该产品名称不规范；②产品适用人群及禁忌证描述不规范，如该产品用于特殊人群，未提供用于三岁以内婴儿、儿童、孕妇等人群的相关证据和证明性资料，未说明该产品在哪些情况下不能使用；③产品规格型号划分不清楚；④未明确产品配方、比例；⑤原材料描述了多个供货商，但是并未提供每一个供货商的资质以及原材料质量合格证明；⑥未提供原材料主文档授权信；⑦未提供原材料合格证明的中文翻译，如购买的白凡士林为进口级别的，仅提供了外文的版本。

2.2 风险管理过程

根据现行标准GB/T42062-2022（医疗器械风险管理对医疗器械的应用）进行风险评价，风险管理过程应当贯穿于产品的整个生命周期，争取做到事无巨细，抓大放小，认真评判每种可能存在的风险。另外新版标准明确如果受益不大于综合剩余风险，制造商可以考虑实施额外的风险管理措施或修改医疗器械或预期用途，否则综合剩余风险不可接受。技术审评期间常见的问题：①对于风险管理的理解与认识不清晰，不能与其他申报资料相联系，风险管理资料与申报产品不一致；②未全面考虑产品存在的风险或者可能带来的风险，风险分析不全面，风险管理资料不完整；③未建立风险管理质量体系；④仅仅把注册申报的风险管理资料作为风险管理的终点，未提供风险管理动态更新的程序或者资料。

2.3 产品技术要求与检验报告

2.3.1 产品技术要求[3]

该类产品的常见性能指标为：物理性能（外观、装量、动力黏度）、化学性能（pH、重金属）、微生物限度、功能成分或者活性成分含量（如适用）、成膜性、包材性能等。除此之外，应根据产品的原材料和宣称的性能指定其他性能指标。性能指标的检验方法应当根据《中华人民共和国药典》或者现行通用的标准进行检验。产品的包材建议选择使用药包材。产品的外观一般呈无色或者淡黄色凝胶状，包装完整，无液体渗漏。关于pH，《中华人民共和国药典》规定，应调节pH值与渗透压。一般认为正常鼻腔黏液的pH值为5.5~6.5，因此建议申报产品的pH在弱酸性和中性的范围，使得鼻腔环境处于稳定的状态，保证产品的质量与安全。该类产品呈凝胶状或者乳膏，产品应当制定动力黏度的参数以保证产品的状态及性能，注意动力黏度的检验方法应当明确描述在一定的温度下使用的转子及转速，不同的转子和转速动力黏度的范围是不同的。不同的产品其材料的物理性能、化学性能、活性成分的含量不同，应当分别进行注册检验。同一注册单元内可选择典型性产品进行检验。另外由于过敏原阻隔剂均匀喷于患者鼻部可形成保护过滤膜，可有效缓解患者临床症状。目前关于成膜性的研究不多，据有关文献报道，将鼻腔阻隔剂均匀涂抹于载体上，室温放置20min后，待其干燥成膜，用扫描电镜可观察鼻腔阻隔剂形成膜的孔径结构大小判断阻隔作用[4]。另有研究发现，可根据产品的阻隔物类型设计成膜性模拟试验，常见的阻隔物类型为花粉颗粒或者病原微生物，采用激光扫描共聚焦显微镜观察三维荧光图像判断产品形成的保护层是否可以阻挡阻隔物与基底的接触。因此应当在技术要求或者研究资料中考虑产品成膜性以及成膜时间。而目前尚无成膜性以及成膜时间的检验方法及判断标准，成膜性的相关问题有待进一步探讨。在技术审评期间经常遇到的问题：①技术要求的格式不符合要求；②技术要求中未明确产品的结构组成；③技术要求中未提供动力黏度的检验参数，提供的动力黏度范围过宽，与产品实际性状不相符；④未明确产品的外观性状；⑤产品规格的单位与产品的性状不相符，如产品为凝胶状，容积单位为mL；⑥未提供技术要求一致性声明。

2.3.2 产品检验报告

根据现行的《医疗器械注册与备案管理办法》要求，申报人提供检验报告的形式有3 种，全项目自检报告、全项目委托第三方检验机构出具的检验报告、部分自检+部分委托检验。目前本省基本上是委托第三方检验机构出具的检验报告，在技术审评期间关注的问题主要包括以下几个方面：①关注检验机构的资质是否经中国计量认证，必要时需要申报人提供经资质认证附表以及检验检测能力范围、依据的标准（方法）名称等；②核实技术要求中的性能指标与检验报告中所描述的检验方法是否一致；③对于检验机构未经中国计量认证的项目，需要机构出具具备承检能力的声明。对于自检的情况，应当参考《医疗器械注册自检管理规定》提供相应的资料；④若企业有补检指标的情况，注意查看补检指标与首次申报资料中的检验项目均为同一批产品；⑤检验报告某一个性能指标的检测结果出现明显错误，与技术要求规定的范围大相径庭。

2.4 生物学评价

安全有效的医疗器械是通过产品设计开发而实现的，而医疗器械的良好的生物相容性是保证产品安全有效的重要前提。申请人应当依据国家局发布的《医疗器械生物学评价和审查指南的通知》和GB/T 16886.1-2022（医疗器械生物学评价 第1 部分：风险管理过程中的评价与试验）提供生物学评价资料。抗鼻腔过敏凝胶产品属于表面接触器械，与人体鼻腔黏膜接触，根据产品的累计接触时间开展生物学试验，非单次接触时间，常见的评价项目如细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应等。由于该产品与鼻腔黏膜接触，应根据GB/T 16886.10选择口腔黏膜刺激试验进行评定。开展生物学试验的机构，应选择具有相应检验资质的机构。注意生物相容性评价应考虑极性和非极性两种浸提介质，并且应当对成品的材料进行评价。在技术审评期间关注的问题主要包括以下几个方面：①申报人提供的为皮肤刺激试验，未含口腔黏膜刺激试验生物相容性报告；②仅仅采用了一种浸提介质，采用的浸提液浓度与GBT16886.12 中10.3 所描述的不一致；③申报人采用原材料的生物相容性代替成品的生物相容性；④申报人选择与市售器械对比的方式放弃或者豁免生物学试验，但是未说明申报产品与市售器械具有相同的配方以及加工过程，相同的原材料供货商，相同的接触方式和临床使用方式，提供的资料不充分，无法证明申报产品与市售器械完全相同。

2.5 生物源材料的安全性研究

若产品的组分中包含动物源性材料或生物活性物质等具有生物安全风险的产品，应当依据《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》以及相关标准或者指导原则提交生物安全性资料。以贻贝黏蛋白为例，贻贝黏蛋白是贻贝足丝分泌的一种黏蛋白，属于动物源性医疗器械，在技术审评中经常遇见的问题如下：①未按照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》对产品进行风险分析；②未对生产过程中灭活和去除病毒和/ 或传染性因子工艺过程进行描述；③未提供动物源性材料免疫原性的标验证性实验数据或相关资料；④未描述动物种类及来源。

2.6 临床评价研究

目前，该类产品应按《医疗器械临床评价技术指导原则》[5] 的相关规定开展临床评价，可通过同品种路径或者临床试验进行临床评价，选择同品种医疗器械的临床数据进行临床评价，应先论证申报产品与同品种产品的等同性，如二者不具有等同性，应该选择可比器械的临床数据进行部分临床评价，可作为申报产品临床证据的一部分。临床数据可以采用同品种产品上市前或上市后的临床试验结果，或者公认万方、知网等期刊发表的临床数据结果等。若通过临床试验获取临床数据进行临床评价，根据《医疗器械临床试验质量管理规范》《医疗器械临床试验设计指导原则》的相应要求进行临床试验。在技术审评中经常遇见的问题如下：①申报产品的适用范围与同类产品不同，二者不具有可比性；②申报产品的结构组成与同类产品不一致，如申报产品含有壳聚糖成分或者贻贝黏蛋白，而同类产品中不含有该成分；③申报人无法提供充分的临床数据或者支撑材料支持所申报的适用范围；④临床试验数据的样本量和使用时间不合理；⑤临床试验中所使用的医疗器械与申报产品的结构组成不一致；⑥同类产品比对时，使用的临床试验数据未经第三方获得主文档授权；⑦选择的同类产品注册证已过期。

2.7 产品的效期和包装研究

根据YY/T 0681.1-2018无菌医疗器械包装试验方法加速老化试验指南以及ASTM F1980医疗装置用无菌阻隔系统加速老化标准指南，采用阿列纽斯公式确定加速老化因子以及加速老化时间。在加速老化的终点应当对技术要求中的性能指标进行全项目验证。如果申报产品包含两种或者两种以上的包装材料，应当分别对每一种包装材料的包装密封性、包装完整性、密封强度的性能进行效期验证。在技术审评期间关注的问题主要包括以下几个方面：①加速老化温度设定过高，未考虑材料可能发生的物理变化；②加速老化终点未提供全项目的检测报告；③若申报产品初包装材质有一种以上，未对每种初包装进行效期验证；④效期验证中的性能指标检验要求与技术要求规定的不一致；⑤未确认包装材料与成型和密封过程中的适应性；⑥未确认包装材料与储存运输过程中的适应性；⑦未提供大包装规格的开封稳定性验证试验或者记录。

2.8 说明书

依据《医疗器械说明书和标签管理规定》[6]，完整描述说明书中的产品名称、结构组成、规格型号、性能指标等内容，并与技术要求保持一致。说明书应当注意该产品属于医疗器械，在健康时期防护，不能替代药品，急性发作或重症应当及时就医，仅限于对花粉或者粉尘等有明确的过敏性鼻炎有防护作用，对温度敏感的过敏性鼻炎无效，应明确该产品能一定程度地吸附细颗粒物、细菌、病毒、但是不能替代医用外科口罩等医学防护产品，请勿交叉使用等。禁忌证应当描述对已知成分过敏者、鼻部皮肤溃破、急性化脓性鼻窦炎患者禁用。注意描述产品的累计使用时间。在技术审评期间常见的问题：①适用范围描述不规范，夸大宣传描述；②未对产品的注意事项以及禁忌证进行描述；③将医疗器械生产许可证编号描述为许可证编号；④未说明产品的使用期限、售后服务单位等信息；⑤未提供标签样稿；⑥规格型号描述不清楚；⑦申报人在提交的补正资料中擅自增加大规格的包装，与首次申报的规格不一致。

3.小结

近年来，气道过敏性疾病的患病率逐年增加，尤其过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性鼻炎合并哮喘最为典型。中华医学会耳鼻咽喉分会《变应性鼻炎诊断和治疗指南》（2015版）明确指出“避免接触变应原”是治疗变应性鼻炎的首选原则。因此，鼻腔过敏原阻隔剂在临床上的应用也越来越广泛[7,8]。在技术审评中该产品目前可参考的审评工具有敷料类指导原则及相关标准。本文主要从技术审评的视角探讨抗鼻腔过敏凝胶产品在申报过程中需要注意的问题，希望能为注册人、审评机构等相关人员提供一定的参考和依据。