一、使用中稳定性研究的重要性

在正式讲述使用中稳定性前，我们先回顾一下生活中的场景，超市有很多食品饮料，在出厂前厂家根据其特性，采用了不同的包装材料或包装形式将这些食品饮料包装起来，一是根据市场需求设置规格，便于销售，二是根据产品特性选用包装以保证食品饮料不受污染或降解。购买回家后食用者启封，包装有文字提示“开封后需尽快食用”。由于存放条件的复杂性，很多食品说明书中未明确包装启封后，食物或饮料能存放多久。日常生活中，我们也能凭借自己的嗅觉、视觉、味觉评判这些食物是否还能食用。

相同的道理，药物包装一旦遭到破坏，也会受到污染，但是药品不同于食品，大多时候我们是无法通过嗅觉、视觉、味觉评估药物是否还能服用；同时由于药品的特殊性，一旦储存方式有误或放置时间过长，会导致药物污染或降解引发药品的安全性和有效性风险。因此，明确“药物使用过程中的放置条件”和“启封后药物的使用时长”，尤为重要。

二、药物使用中稳定性研究法规要求

笔者查阅了国内外使用中稳定性研究要求，各国对药物使用稳定性研究比较重视，均颁布了相关法规或指导原则对药物使用中稳定性研究进行指导。

三、哪些药物需要开展使用中稳定性研究

3.1多剂量包装的药物

多剂量包装的药物，如口服溶液剂、多剂量注射剂、滴眼剂等在使用过程中会涉及重复多次开口使用，每次开口都会引入温度、氧气、光照、水分等环境因素影响、同时还会引入微生物污染，需开展使用稳定性研究。

示例1：FDA批准的新冠疫苗（多剂量），明确规定启封后应在2-25℃贮藏，如超过12h应丢弃。

示例2：以布洛芬混悬液为例，说明书中明确规定，贮藏在25℃以下的室温，启封后6个月内可使用。

3.2需要在使用前重新配制的药物

注射用无菌粉末、高浓度注射剂在使用前需进行溶解或稀释的药物。注射用无菌粉末在使用前需使用适量的溶媒（注射用水、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或其他适宜的溶剂）进行溶解混匀，需考察药物与不容稀释液的配位相容性。小容量、高浓度的注射剂使用时需稀释至大容量的氯化钠或葡萄糖注射液中使用，例如，氯化钾注射液。稀释后若不能立马给药，应关注长时间放置引发的微生物风险。

示例3：注射用地西他滨说明书中明确规定，使用前需复溶、稀释，如果15min内未使用，需将稀释液至2-8℃储藏，不得超过7h。

3.3部分口服固体制剂

有些口服制剂必须正片吞服，例如肠溶片或肠溶胶囊。对于吞咽困难者，部分口服制剂是可以碾碎或混悬在溶液中服用的，但是由于碾碎过程中可能导致药物晶型发生改变、粉末/溶解后药物与外界接触表面积增大易加速药物降解，这类药物需进行使用稳定性研究，明确使用操作过程中对药物的影响，以支持患者给药。

示例4：替格瑞洛片说明书规定，对于吞咽困难的患者，可将药片碾碎，与水混合服用。

示例5：吉非替尼片说明书总规定，对于吞咽困难的患者可将丢与水中，分散10min后饮下，但分散体系不能使用碳酸饮料。

3.4部分高阻隔包装的药物

对于光敏感、水敏感性药物，为了避光、防潮，部分药物会使用塑料泡罩外加双铝包装。在使用过程中双铝包装去除或损坏，包装避光、防潮性能减弱，增加了药物不合格风险，这类药物需考察使用中稳定性。

示例6：双铝包装药物图示

四、使用稳定性方案方案设计关注点

由于不同药物的剂型、规格、储存条件、用法用量等不同，使用中稳定性试验研究也存在差异，在进行试验设计时需具体问题具体分析。虽然存在差异，但基本原则是一致的：应根据产品的包装形式、环境条件、使用方法、、使用数量、使用时间等，让使用中稳定性试验尽可能模拟实际使用的过程，同时应涵盖最差使用条件。笔者整理了，使用中稳定性试验主要关注点，见下表。

五、总结

随着认知的不断深入，近年来国家对药物使用中稳定性研究要求越来越严格，批次的代表性和方案设计的合理性等越来越受到关注。哪些药物必须考察使用中稳定性、选择什么批次、选择几批、如何克服使用环境的多变性和复杂性，尽可能的模拟患者给药等是方案设计的重点和难点。作为制药人，我们要根据法规和指导原则要求，主动探索、创新，尽可能的让使用中稳定性研究更加透彻，以降低使用风险，护航患者用药安全。

参考文献

[1] In-Use Stability Studies for Multi-Dose Products (Part 1: EMA)

[2]赵娜.药物使用中稳定性研究的技术要求及方法探讨[J].中国临床药理学杂志, 2021, 37(15):5.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2021.15.041.

[3]《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）》（2024年第26号）