药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动【1】。持续有效的药物警戒活动，是保障药品生命周期可持续的坚实后盾。

本文通过实际案例，解析“药物警戒如何通过风险控制实现对药品的保驾护航”，旨在抛砖引玉，供同行借鉴参考。

一、识别风险

正确识别风险发生的影响因素，是制定风险控制措施的前提。以下列举了一些常见的影响因素及实际案例，供读者参考。

1、 超适应症用药  

超适应症用药可能导致与药品的药理作用不符，从而产生非预期的有害反应。

以注射用单磷酸阿糖腺苷为例，该品种在我国批准的适应症为“用于治疗疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染”，但在监测数据中发现，该品种存在严重的超适应症用药现象，约占不良反应总报告数的79.98%【2】 ，超适应症用药导致了不良反应的增加。

2、 超剂量用药  

对乙酰氨基酚作为解热镇痛的代表性药物，截止目前，已有超过475种不同的对乙酰氨基酚产品被许可上市，且其中绝大多数为非处方药【3】，然而，过量的对乙酰氨基酚（即超过标签的规定用量），可造成严重肝损害，包括急性肝衰竭。

3、 联合用药  

联合用药可能导致药物相互作用，即同时或连续使用两种或多种药物时，其中一种药物能够影响另一种药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药动学过程，或者影响药物在体内的药理作用，从而改变其药效和药物毒性的现象。药物相互作用的发生可能导致药物的疗效增强或减弱，甚至引发不良反应，对临床用药安全造成威胁。

2016年8月31日,美国食品药品监督管理局（FDA）评估发现，阿片类药物与苯二氮卓类或其他抑制中枢神经系统（CNS）的药物联合使用会导致严重的副作用，包括呼吸减慢或呼吸困难，甚至死亡【4】。

4、 特殊人群用药  

由于个体差异，同一药物以同一剂量给予不同的人群时，其产生的结果有时是完全不一样。特殊人群主要包括老年人、儿童、妊娠期和哺乳期妇女及肝、肾功能不全者等患者，这部分人群由于其自身的生理、病理变化往往会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，同时也影响药物的效应和不良反应。

以可待因为例，该药品经肝脏转化为吗啡，有些患者是超快速代谢者，这意味着他们可以更迅速和完全地将可待因转化为吗啡，在摄入含可待因药品后，他们的血液中更可能含有大于预期量的吗啡，因此会更加危险。2015年，加拿大卫生部发布建议“进一步限制可待因在儿童和青少年中的使用”【4】。

5、 配伍禁忌  

配伍禁忌指的是两种或两种以上药物混合使用，发生体外的相互作用，如出现浑浊、产生气体、变色等外观异常现象，导致药物的治疗作用减弱、或是副作用或毒性增强，引起不良反应，甚至死亡。

2015年4月10日，加拿大卫生部发布信息，警示10%氨基酸注射液与微量元素的配伍问题。由于微量元素与半胱氨酸之间疑似会发生相互作用，因此可能形成沉淀。该沉淀物可导致半胱氨酸或微量元素不足，从而引起严重的健康问题，而输注沉淀物质可伴有严重不良反应【5】。

二、制定风险控制措施，为药品保驾护航

药物警戒风险控制措施需因地制宜，而非一成不变的处理问题。企业应当根据风险发生的影响因素，制定合理的风险控制措施。

常规风险控制措施包括修订药品说明书、标签、包装，改变药品包装规格，改变药品管理状态等。特殊风险控制措施包括开展医务人员和患者的沟通和教育、药品使用环节的限制、患者登记等【1】。

下表展示了部分风险影响因素及风险控制措施的建议：

三、跟踪风险控制措施的有效性

药物警戒风险控制措施不仅要做，还要做到位，即：需跟踪检查风险控制措施执行的有效性，若不能达到预期，需及时作出调整或者提出新的限制性措施。只有切实能通过风险控制手段降低用药风险，才能实现药品生命周期的延续。

当缺乏可行的且可以充分保护患者的措施时，药品的风险将大于获益，药品也必将面临终结。

2022年5月24日,欧盟委员会发布一项法律决定：羟乙基淀粉（HES）注射液由于不能实现有效的特殊人群管控，确认暂停其上市许可，考虑公共健康需求，个别欧盟成员国可延期保留HES注射液销售最长不超过18个月，并遵循风险最小化措施【6】。 

HES注射液并非没有进行风险控制，而是缺乏有效的风险控制。

2013年，EMA在两个独立的审查程序中对HES注射液的安全性进行了评估，并当即制定了一系列限制和措施（加入了禁忌症和警告）；2018年，又对HES注射液采取了进一步措施（限制在官方认可的医院使用，对医务人员进行相应的培训）。但最新的药品使用研究表明：HES注射液的使用仍超出了药品说明书范围，特定患者群体仍面临严重风险。2022年，此品种最终走向终结。

综上，有效的风险控制措施才能实现对药品生命周期的保驾护航。

参考文献：

【1】《药物警戒质量管理规范》

【2】药品不良反应信息通报（第70期）

【3】药物警戒快讯，2015年第10期

【4】药物警戒快讯，2016年第9期

【5】药物警戒快讯，2015年第6期

【6】药物警戒快讯，2022年第6期