1.布局设计

 

1)是否按照 URS 的相关要求进行了制药用水系统相应的设计。

2)纯化水、注射用水的制备、储存和分配是否能防止微生物的滋生。

3)水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护是否确保制药用水可达到设定的质量标准。

4)按图纸进行现场检查：制备工艺过程是否符合规范要求，评估制药用水系统竣工图，检查泄漏、管道坡度(轴测图、坡度、角度的检查)、死角、分配系统中非卫生配件等是否符合要求。

5)是否有工艺流程示意图标明纯化水、注射用水制备、储存和使用回路；规程是否标出各处理功能的配置。

6)用于灭菌的纯蒸汽质量确认的参数是否包括：不凝性气体，干度值和过热值。

7)纯化水是否进行了循环；注射用水是否采用了70℃以上保温循环。

8)纯化水储罐的通气口是否安装了不脱落纤维的疏水性过滤器，过滤器是否定期进行完整性测试与更换。

9)水处理的运行能力是否能达到生产要求；运行能力是否超出了设计能力。

10)检查是否有制水和分配系统的示意图，是否与实际情况相符，是否发生变更。

11)系统设计资料中流速是否符合要求。

12)管路的坡度是否符合要求。

13)储罐排水阀是否有防止倒灌装置。

14)排水点是否在最低点，能否排尽水。

15)水系统安装确认资料中与水直接接触材料的资质证明性资料是否符合要求。

16)储罐与使用点之间是否为一个封闭的循环系统。

17)输送管道的连接是否符合要求，注射用水是否使用隔膜阀。

18)水系统的循环管路布局图和水系统现场是否一致。

19)分配系统管路是否保持倾斜并设有排放点，是否便于排空。

20)管路、储罐是否存在死角、盲管。

21)管路中是否存在不同管径间变径的情况，企业选择的变径方式是否可以避免产生死角。

22)多个储罐并联或串联时企业是否采取有效措施避免系统中存在较长盲管或死角。

23)总送水管是否设置在储罐底部最低点，当储罐与循环管路循环时，保证储罐内的水处于循环状态。

24)储罐液位指示装置设计是否合理，是否可以避免微生物滋生。

25)储罐顶部是否设置喷淋球，喷淋球位置是否合适，是否可有效避免储罐内壁残水处于流动状态。

26)储罐上是否安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器，检查过滤器维护记录，是否对过滤器进行定期测试、更换，是否有相应记录。

27)是否对疏水性的过滤器进行定期灭菌，检查过滤器灭菌记录。

 

2.确认与再确认检查要点

 

1)年度验证计划是否包括制药用水、纯蒸汽系统。

2)企业对制药用水系统、纯蒸汽系统再验证/再确认是否有明确规定，或者基于风险评估的结果确定持续监测要求。

3)与验证相关的仪器和仪表，是否按照国家有关规定进行了定期校准。

4)验证工作完成后是否完成验证报告，并由验证工作负责人审核、批准，特别注意偏差处理和评估意见。

5)检查系统验证报告或水质数据年度回顾结果，验证周期是否经验证结果及风险评估确定，特别要检查验证期间使用回水的微生物监控结果，储罐呼吸过滤器的完整性等。

6)设计确认是否按照URS的相关要求进行了制药用水系统、纯蒸汽系统相应的设计。

7)安装确认的检查要点如下。

管道工程的钝化是否满足相应的粗糙度要求，管路的连接方式是否为卫生型连接，是否存在死角。

关键仪表是否为卫生型连接，材质、精度、误差是否满足URS和药品GMP要求，与产品接触的材料是否有材质证书。

现场安装的仪表是否完成校准，并在有效期内。

现场检查焊点图、焊接记录、焊工资质、焊机的校验等，根据焊点图检查焊接记录是否真实、完整。

水平管路坡度是否满足要求；储罐过滤器是否安装正确并且有完整性测试证书。

8)运行确认的检查要点如下。

制药用水系统设备的运行，例如启动、关机、报警、连锁等工作是否正常。

安全措施是否正常工作：如出现急停、断电失电等情况时，系统报警是否能够正确触发，连锁功能是否符合设计要求，急停后系统是否有文本报警信息，确认报警后，系统是否可正常工作等。

生产参数/生产能力确认：温度、电导率、压力、流速等是否满足需求标准/设计规格。正常启动设备后，在线监测或取样确认各单元运行及产水是否能达到设计要求，在线电导率以及TOC的监测是否正常运行。

数据储存和传输：确认系统运行参数是否按照URS要求进行存储和传输。

消毒/灭菌确认是否满足要求。

9)性能确认的检查要点如下。

是否分三个周期进行了水质监测。

出水口、总送水口、总回水口和各用水点是否按照要求进行取样并检验。

各用水点的检测结果是否合格。

是否制定了制药用水系统关键监测项目的警戒限和纠偏限。

10)验证完成后是否有系统操作规程及监控计划，生产一定周期后是否进行再验证/再确认，检查企业再验证实施情况。

 

3.日常运行、维护及保养

 

1)检查水系统清洁、消毒、灭菌管理规程，是否制定了岗位操作、系统清洗、消毒以及异常处理等程序，

2)规程中是否对清洁、消毒、灭菌方法做出明确规定，是否规定清洁、消毒、灭菌方法、周期等，实际操作与规程规定是否一致；纯化水系统如果采用化学消毒灭菌方法的，是否控制化学残留，控制方法是否经过验证；

3)规程规定内容与验证资料中内容是否相符，是否及时填写相应记录。

4)分配系统是否建立了相关操作规程，明确了系统工作以及异常处理程序，并确认警戒限和纠偏限。

5)控制系统应关注用户登录与退出是否符合规范要求，操作权限分配方式是否合理，报警信息的处置是否符合规范要求，应明确报警产生的原因以及处置方法。

6)是否对初始安装和改动之后的工艺用水系统的不锈钢管道进行清洗、钝化、消毒处理。

7)检查工艺用水系统中如果使用紫外灯的，是否按规定记录使用时长，并及时更换。

8)检查注射用水系统清洁消毒方式是否科学合理，如纯蒸汽或过热水方式。

 

4.水质监测检查要点

 

1)是否制定了取样程序，明确制药用水和纯蒸汽系统取样点、取样频次、监测项目以及标准，是否规定了如何进行取样、不同项目的取样量以及取样注意事项等。检查是否有循环系统取样图示，图示取样点与现场取样点是否一致，现场标识是否完善。

2)是否有取样计划以及周期制定依据（验证数据支持）等。

3)是否明确了样品的放置时间以及规定的存储条件。

4)是否进行了制药用水系统趋势分析统计。

5)是否规定了系统以及水质异常后的处置措施，如水质监测结果超出警戒限、纠偏限是否进行了调查、分析、评估和处理等。

6)对于注射用水系统、纯蒸汽系统水质出现异常的情况，产品放行是否受到相应的影响评估，是否充分执行了偏差调查后所采取的行动或措施。

7)检查是否按照《生活饮用水卫生标准》对原水进行定期监测，是否对监测数据进行记录。

8)检查制水岗位操作人员是否按照规程规定进行监测，是否有完整记录。

9)检查现场是否具有水质监测的实验条件(试剂、仪器等)，所用试剂是否在效期内，仪器仪表是否经过验证或校验。

 

5.在线连续监测系统检测要点

 

1)在线监测TOC和电导率的水质是否能满足要求。

2)在线连续监测系统(TOC分析仪和电导率仪)安装位置是否合理；水质异常时系统是否能够使不合格的制药用水及时排放至系统外，且不会污染到储罐内的水质。

3)是否进行了相关确认及系统的监测数据管理。

4)是否有文件规定并有记录证明如何进行权限分级、如何进行数据备份。

5)在线连续监测系统是否有报警功能，检查报警记录和日志，确认参数设置是否合理且数据可靠。

 

6.年度质量回顾分析检查要点

 

1)是否有对制药用水系统和纯蒸汽系统进行定期回顾分析的规定。

2)是否按照规定进行了定期的回顾和分析，异常趋势是否进行了调查和处理。

3)检查年度回顾报告，确认系统运行是否稳定可靠。

 

7.偏差管理检查要点

 

1)是否明确将制药用水、纯蒸汽系统中出现的偏差纳入至偏差管理规程中，偏差的分级是否合理；纯化水、注射用水、纯蒸汽系统在运行过程中是否出现过偏差，偏差是否进行了调查并有相关的处置措施。

2)当水质超出纠偏限是否按照偏差管理规程处理，并采取微生物鉴别等措施判断污染物来源。

3)所分析的原因是否准确，所采取的措施是否合理，系统的清洁消毒是否根据评估的结果正确执行；是否对产品批放行有相关影响。

 

8.变更管理检查要点

 

1)变更管理规程中是否包括了制药用水、纯蒸汽系统的管理范围，变更的分级管理是否基于评估结果合理进行。

2)纯化水、注射用水、纯蒸汽系统是否发生过变更，变更是否由质量部门批准实施。

3)关于变更对产品质量的潜在影响，企业是否进行了风险评估并进行了必要的确认或验证。

 

9.计算机化系统检查要点

 

1)纯化水、注射用水、纯蒸汽制备、储存、分配自控系统中是否根据系统影响评估结果进行分类，是否包括在计算机化系统清单中。

2)是否遵循计算机化系统验证执行了验证策略并在DQ、IQ、OQ、PQ中进行了确认。

3)是否符合电子记录、电子签名评估要求，是否证实控制系统的访问及安全有足够的保护(如分级权限管理、自动控制确认等)，纯化水、注射用水、纯蒸汽系统的计算机化系统分配权限在相关文件是否有规定，权限清单中各级操作人员的操作是否与规定的权限相符。

4)是否证实计算机化系统可以进行数据备份及恢复。

 

10.呼吸器检查管理要点

 

1)储罐是否安装有呼吸器，呼吸器是否有完整性测试接口；注射用水储罐呼吸器是否带有电加热装置，并对加热套有监测要求，如温度记录使其能够保持滤芯的干燥。

2)呼吸器是否制定更换周期，是否有相关的维护保养记录。

3)是否定期进行呼吸器完整性测试，是否规定了呼吸器的灭菌次数及使用周期。

4)微生物限度不合格时，呼吸器是否进行消毒操作。

 

11.检查缺陷分析

 

从国际药品监管检查机构 2018 年以来药品生产现场检查缺陷中收集、筛选出了 92 条制药用水相关缺陷，按照设计、运行维护、日常监测、确认与验证进行分类统计，其中：

•日常监测类缺陷：38.04%

•确认与验证类缺陷：27.17%

•运行维护类缺陷：22.83%

•设计类缺陷：11.96%

1.日常监测方面

取样计划制定不合理或未依据风险研判。

监测频率与风险不匹配，如注射水系统关键点监测不足。

警戒限和行动限未制定或制定不合理，缺乏统计分析依据。

取样操作存在问题，如取样点未编号、取样后污染防护措施不足。

数据回顾分析程序建立不完善或数据回顾范围有限，未能及时发现异常趋势。

异常数据调查不充分或未开展调查。

2.确认与验证方面

验证方案设计存在缺陷，如文件版本错误、取样点命名不一致、坡度测试不全面等。

验证实施过程中未严格按照方案执行，如样品检测不全、焊接记录缺失、关键部件材质证明不全。

验证报告数据整理分析存在问题，如再验证周期未经风险评估、关键参数未汇总。

验证时异常情况未记录或调查处理不到位。

3.运行维护方面

缺乏完善的运行维护文件或规程，如无泄漏检测程序、未规定更换反渗透膜的操作。

人员培训不足，导致记录不全或维护不当。

变更控制存在问题，如PID图纸与PLC程序不一致、变更后标识不全。

运行维护存在问题，如温度条件未达标、体积流量未达到设计标准、关键阀门无编号管理。

–年度回顾报告中未研究不良趋势或超限结果的根本原因。

4.设计方面

未基于风险设计控制微生物污染的措施，如未安装紫外灯、喷淋球设计不合理。

关键部件、阀门、检测器不符合相关设计标准，如流量计安装位置不当。

设计存在污染风险，如呼吸器缺少电加热套、储罐液位计形成卫生死角。

未基于风险评估设计系统监测位点，如流量计安装在非最差位置。

 

这些问题反映了制药用水系统在管理、操作、验证和设计等方面存在的不足，需要企业结合自身实际情况进行改进和完善。

 

参考资料

【1】张功臣. 《制药用水》. 北京：化学工业出版社，2021.

【2】林新文、张贵赋、李长喜、文计福，《药品生产质量管理规范检查概要》，长沙：湖南科学技术出版社，2020.

【3】李永辉、李晓鹏，《药品GMP厂房设施设备现场检查指南》，化学工业出版社，北京：化学工业出版社，2024.

【4】颜若曦.药品生产洁净环境监测要点的研究与分析[J].中国医药工业杂志, 2023, 54(10):1510-1516.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.016.