即使是训练最为有素的眼科手术医生对视网膜 —— 人体中最小、最脆弱的部位之一 —— 进行手术时，风险也极高。眼科手术医生在处理这层厚度不足一毫米的细胞时，必须要考虑到患者的呼吸、打鼾、眼球运动，以及他们自己不自觉的手部震颤。

这就是为什么犹他大学约翰・A・莫兰眼科中心和约翰与玛西娅・普莱斯工程学院的研究人员合作研发了一种新型的机器人手术设备，旨在赋予眼科手术医生 “超人般” 的双手。

一位戴着医用口罩和头盔的志愿者展示了一款眼科手术机器人。由于该设备尚未获批用于人体手术，测试时需要一名志愿者戴上特殊的护目镜，这样就能在他们的真眼前方安装一只动物眼睛。

这款机器人极其精准，能够做出小至一微米的动作，比单个的人体细胞还要小。而且这款机器人足够小巧，可以通过头盔直接安装在患者的头部。一旦安装就位，患者头部的细微（有时也并不细微）运动都能得到补偿，从机器人的角度来看，眼球就会保持相当的静止状态。机器人还会将眼科手术医生的动作缩小，眼科手术医生的动作是通过一种名为触觉接口的手持机器人设备来测量的，这样就能适应眼睛内小得多的手术部位，同时也能补偿手部震颤。

虽然该设备仍处于测试阶段，但它旨在改善患者的治疗效果，并支持包括为遗传性视网膜疾病进行基因治疗在内的前沿手术。

研究人员使用摘除的猪眼成功地对这款机器人进行了测试，并将研究结果发表在《科学・机器人学》杂志上。这项研究由普莱斯工程学院机械工程系教授杰克・阿博特以及莫兰眼科中心的视网膜专家保罗・S・伯恩斯坦博士共同牵头。共同作者包括阿博特实验室成员尼古拉斯・波塞利博士和扎卡里・奥尔森、莫兰眼科中心的视网膜专家艾琳・黄博士，以及南加州大学凯克医学院的亚伦・纳吉尔博士。

视网膜上分布着对光敏感的视杆细胞和视锥细胞，它们是视觉形成的基础。几种遗传性疾病会导致这些细胞无法正常形成，进而引发不同程度的视力障碍，但新的基因治疗技术有望扭转这些状况。

阿博特教授表示：“视力障碍的治疗方法正在迅速发展。我们需要让眼科手术医生具备更强的能力来跟上这些发展。”

例如，FDA批准的首个用于治疗遗传性视网膜疾病的基因疗法，就需要将药物注射到视网膜和另一层被称为视网膜色素上皮的细胞之间的间隙中。除了眼球运动和手部震颤带来的复杂情况外，这个视网膜下的目标区域小得几乎看不见；眼科手术医生必须将药物注射到两层不到一毫米厚的细胞层之间。

由于该设备尚未获批用于人体手术，测试时需要一名志愿者戴上特殊的护目镜，这样就能在他们的真眼前方安装一只动物眼睛。这使得研究人员能够在对动物组织进行手术操作的同时，测试机器人补偿头部运动和纠正手部震颤的能力，且不会给志愿者带来任何风险。

实验表明，使用这款手术机器人设备的成功率比一些研究中记录的手动操作成功率更高。

艾琳・黄博士说：“这款机器人的独特之处在于头戴式设计，这或许能让患者在静脉注射镇静剂的情况下接受视网膜下注射，而无需全身麻醉。静脉注射镇静剂能让患者恢复得更快，对一些患者来说也更安全。与手动注射相比，机器人或许还能更精确地输送基因治疗药物，从而实现更具可重复性、更安全的治疗。”

随着这款机器人从实验室走向手术室，它的发展历程将因促成其诞生的那种跨学科合作而得到有力推动。

伯恩斯坦说：“犹他大学的这些跨学科合作非常棒。当我有了想法，工程师、化学家、物理学家们就在几个街区之外（随时可以交流合作）。”

以下分享该研究的主要内容：

引言

许多眼科领域新兴的治疗方案对眼科手术医生来说实施起来颇具挑战，因为这些操作已接近或超出了人类运动和感知能力的极限。例如，FDA 和 EMA 批准的用于治疗因 RPE65 基因突变导致的遗传性视网膜疾病患者的基因疗法 “Luxturna”，其预期的给药方式是通过经玻璃体视网膜下注射。在经玻璃体视网膜下注射过程中，眼科手术医生先进行玻璃体切除术，通过睫状体平坦部将注射套管插入眼内，轻轻使套管与视网膜表面接触，然后尝试将预先设定体积的治疗药物注入光感受器与视网膜色素上皮（RPE）之间的视网膜下间隙。注入的液体使视网膜局部与视网膜色素上皮分离；注入视网膜下液体后分离的视网膜被称为液泡。要正确放置套管以避免视网膜损伤，并实现注射剂量（即注入药物的体积）的可重复性是很有难度的。视网膜大约厚 300 微米，据报道，眼科手术医生手部震颤的峰峰值幅度和均方根幅度分别为 108 微米和 156 微米。此外，在手动静态定位过程中观察到了大约 250 微米的微小抖动。

视网膜下注射可能会因眼球的运动而变得复杂。患者会接受神经阻滞以使其眼球在眼眶内麻痹，但这并不能减少眼眶本身的运动。清醒镇静常用于眼科手术，它能让患者平静且昏昏欲睡，但仍能自主呼吸并对周围环境做出反应。在这种状态下，头部运动，进而导致眼眶运动，是由呼吸、说话、吞咽、打鼾 [影响 16% 的患者] 以及患者的其他自主和非自主运动引起的。由于患者头部运动导致的手术器械与视网膜之间的相对位移幅度可达几毫米，远远超过了由手部震颤引起的位移幅度。眼科手术医生必须尽最大能力补偿这种运动，以避免出现并发症，但突然的运动可能难以预测。目前，接受基因治疗的患者通常会接受全身麻醉。全身麻醉可减少患者的运动，但也有其自身相关的风险。由于存在这些风险，对于其他类型的视网膜手术，通常更倾向于选择清醒镇静。

在注射过程中，注射套管相对于视网膜的运动，无论是由于眼科手术医生手部的意外运动还是患者头部的运动，都可能导致视网膜损伤，如视网膜撕裂，或者使注入治疗药物的视网膜切开部位扩大，这可能会增加药物回流到玻璃体腔的情况。治疗药物的回流会导致炎症，以及实际注入视网膜下间隙的药物体积与预期体积之间出现差异。许等人进行的一项研究表明，注入视网膜下间隙的液体体积平均仅为目标体积的 39.6%，而且眼科手术医生总是低估了药物的泄漏量。

通过显微镜观察视网膜时，深度感知能力有限，这使得很难确定套管何时处于能使视网膜下形成液泡的理想深度。套管对视网膜的压痕不足或刺入深度不够，可能导致药物注入玻璃体腔、视网膜内积液或视网膜劈裂，而压痕过大则可能导致出血、视网膜色素上皮受损，或者药物注入视网膜色素上皮下间隙。鉴于估计套管深度存在困难，一种形成液泡的临床方法是在套管接触视网膜之前就开始注射药物。然后眼科手术医生将套管向视网膜靠近，直到他们从视觉上观察到液泡开始形成。然而，这会导致治疗药物浪费到玻璃体腔中，并带来上述相关问题。术中光学相干断层扫描（OCT）可在显微镜的正视图旁提供视网膜的横截面图像，以便眼科手术医生估计套管的插入深度。然而，眼科手术医生仍然很难综合来自 OCT 和显微镜的视觉信息，而且他们必须在同时保持套管相对于运动眼球的稳定的情况下做到这一点。

最近的研究表明，降低由注射压力决定的注射药物的流速可能更安全，并能使形成的液泡体积更一致。为了评估流速对视网膜色素上皮及周围组织的影响，斯克鲁格斯等人将流速 “快” 的 1.8 毫升 / 分钟和流速 “慢” 的 0.18 毫升 / 分钟与未进行注射的眼球进行了对比，发现 1.8 毫升 / 分钟的情况与未注射的情况之间在视网膜色素上皮基因表达上存在显著差异，但他们发现 0.18 毫升 / 分钟的情况与未注射的情况之间没有显著差异。高桥等人评估了注射压力对猴子视网膜损伤的影响，发现视网膜损伤随着注射压力的增加而加重；他们得出结论，视网膜下注射压力应尽可能低，以将损伤降至最低。斯克鲁格斯等人进行了一项人体研究，患者接受了基因治疗，研究发现低注射压力与较长的注射持续时间相关，并且存在启动和扩展液泡必须超过的最低压力。拉达等人发现，在液泡形成后取出套管时，会有药物从视网膜切开处回流；他们指出，回流是由于液泡内的张力引起的，并且通过延长套管在视网膜下间隙的放置时间可以减少这种回流。有人建议，将套管在视网膜下间隙的位置保持长达 15 至 20 分钟甚至可能是理想的做法。

人们已经提出了多种机器人系统来改进视网膜手术，包括视网膜下注射。本研究者重点关注经玻璃体途径的视网膜下注射，这是最常用的方法，尽管其他途径也是可行的。机器人辅助可能使眼科手术医生能够将套管长时间保持在视网膜下间隙的位置，这将使得能够以较低的流速进行注射。机器人辅助还可以减少眼科手术医生为保持套管位置所需的注意力，这样他们就可以在显微镜的正视图和 OCT 横截面图像之间切换注意力，从而更好地估计套管的深度。在实现更具可重复性的视网膜下注射方面已经取得了一些有价值的成果，包括估计注射套管插入深度的方法以及将套管自动放置在视网膜所需深度的方法。

然而，任何机器人系统都必须应对上述眼球的运动。一些研究小组已经报道了在静止的离体眼球或静止的人工眼球上进行机器人辅助视网膜下注射的结果。其中一些小组取得了较高的成功率，但尚不清楚如果考虑头部运动的因素，他们能达到怎样的成功率。只有使用 PRECEYES 手术系统进行的体内研究捕捉到了患者在视网膜下注射过程中运动的影响，该研究比较了视网膜切开的次数、注入液体的体积、液体输送的持续时间、手术的总时长、微创伤事件的数量（即意外的视网膜接触和视网膜微出血）以及机器人辅助方法和手动方法之间的术后视力。尽管他们的结果令人鼓舞，但他们表示没有观察到机器人辅助相对于手动操作结果的优越性。此外，他们描述了在一名患者身上由于头部漂移而难以启动视网膜下注射的情况。

人们已经提出了多种方法来被动地减少手术器械与视网膜之间不必要的相对运动，目的是实现机器人辅助所承诺的超越人类的精度。目前机器人辅助视网膜手术的标准做法是将患者的头部固定在担架枕头上，这对于减少头部的大幅漂移是有效的，但在减少呼吸周期内的运动方面效果并不特别明显。在以往的研究中发现，即使头部被固定，在轻柔呼吸时，眼眶相对于固定框架在呼吸周期内的位移估计约为 2 毫米，在类似打鼾的运动时为 5 毫米。除了简单地将患者的头部固定在担架枕头上之外，主要有三种方法：固定患者的头部、固定患者的眼球，或者将手术机器人安装在患者的头部。试图以非侵入性方式固定（患者头部的表面），由于颅骨周围软组织的顺应性，患者身体的运动仍可能转化为眼球、眼眶和视网膜的运动。试图以非侵入性方式固定（患者眼球的前部），由于眼球软组织的顺应性，仍可能导致视网膜运动。通过上颌以非侵入性方式将手术机器人牢固地安装在颅骨上，似乎不太实际，除非手术机器人能够做得非常轻。出于这些原因，我们选择通过定制贴合患者头部轮廓的面罩或头盔式装置将手术机器人安装在头部。假设这样做的好处是，由于不试图固定患者的头部或眼球，导致软组织变形的力往往会保持较小。我们最近测量发现，与使用头部固定带的枕头支撑相比，呼吸周期内的相对运动减少了一个数量级，同时还消除了大幅的相对运动；值得注意的是，该装置并不能减少头部本身的运动。尽管相对运动的减少证明了头戴式装置概念在提高手术性能方面的潜力，但在我们之前的研究中中使用的机器人不是主动式的，也没有用于执行任何实际的手术任务。

在这项研究中，使用了我们以前的研究中提出的两种头戴式设计概念之一来证明，即使存在头部运动，头戴式高精度手术机器人也是一种可行的技术，它能够使用缓慢的注射流速持续启动视网膜下注射并扩展所形成的液泡。我们对以往研究中的手术机器人进行了改进，它是迄今为止开发的最小、最轻且最精确的视网膜手术机器人之一；硬件方面的改进使得能够使用临床套管，并改善了经玻璃体途径的运动学条件，软件方面的改进实现了虚拟夹具，以便在远程操作过程中为用户提供帮助，并能够驱动临床套管。我们还对护目镜进行了改进，使其能够将摘除的眼球直接安装在健康人类志愿者的眼睛前方，这产生了一种新型的离体与原位相结合的混合研究方式，通过这种方式，能够在对动物组织进行手术操作的同时，捕捉活人头部的运动和软组织效应，这对于评估该头戴式装置至关重要。

结果

离体与原位混合研究的实验装置

图 1 展示了本研究的实验装置。使用了（40）中描述头戴式装置，该装置是对一种商用放射治疗固定系统的改良，用于以非侵入性的方式将改良版机器人安装到志愿者的头部。头戴式装置用于减少机器人与头部之间的相对运动。这个重量轻（0.8 千克）的机器人采用压电粘滑致动器，其器械定位精度优于 1 微米。对机器人的硬件进行了改良，以便能够安装和驱动可伸缩的视网膜下注射套管。使用版眼球安装护目镜，将一只离体的 “开放式” 猪眼（即去除了前部；眼球制备的详细信息见 “材料与方法” 部分）安装到志愿者的头部。由于安装的眼球的眼眶会随着志愿者的眼眶一起运动，所以这种护目镜能够模拟患者的头部运动。眼球安装护目镜还允许安装的眼球因手术器械对巩膜套针套管施加的力和力矩而转动，其转动刚度与麻醉患者眼球的转动刚度相匹配。使用 “幻影全能型” 触觉设备（图中未显示）对机器人进行远程操作，使视网膜下注射套管的尖端与视网膜接触，并用一个定制的注射泵以恒定的流速将生理盐水注入视网膜下间隙。使用压力传感器记录注射泵出口处的注射压力。一台海德堡谱域光学相干断层扫描（Spectralis OCT）系统通过红外（IR）反射成像提供视网膜的正面视图，并通过光学相干断层扫描提供视网膜的横截面视图，这使我们能够在开始注射前确认套管的位置，确认液体被注入到了视网膜下间隙，并观察液泡的大小。

图 1. 视网膜下注射实验装置。在离体眼球上进行视网膜下注射，所使用的远程操控机器人被安装在一名仰卧于眼科手术担架上的志愿者头部。头戴式装置被动地减少了机器人与志愿者头部之间的相对运动。用于固定离体猪眼的眼部安装护目镜，将猪眼的运动与志愿者眼眶的运动联系起来，这样就能在不危及志愿者眼睛的情况下，将头部和眼球的运动纳入考虑因素。光学相干断层扫描（OCT）成像技术被用于观察注射套管相对于视网膜的位置。为使画面清晰，注射泵所放置的桌子以及图中的其他背景元素已被移除。

图 2. 为实现视网膜下注射对机器人所做的改进。（A）（47）中描述的原始机器人。（B）45 度角的部件，用于改善经玻璃体途径的运动学条件。（C）用于可伸缩套管滑块的磁性连接件，以及嵌入了磁铁的磁性器械夹持器夹片部件。（D）磁性器械夹持器的部件，通过旋入嵌入磁铁的夹片将器械固定到位。（E）用于磁性固定视网膜下注射套管的 3D 打印部件。齿轮齿条机构使机器人的旋转致动器能够驱动可伸缩套管滑块。（F）完全组装好的改进版机器人。

图 3. 改良后的眼部安装护目镜。一个嵌入了套针套管的人工前巩膜被安装到了眼部安装护目镜的杯状部件上。这一改良使得我们实验中所使用的 “开放式” 眼球能够因器械施加在套针套管上的力和力矩而转动。

图 4. 视网膜下注射过程中拍摄的红外反射（左）和光学相干断层扫描（OCT，右）图像。（A）在即将启动注射泵之前，套管完全压入视网膜。（B）在红外反射成像和光学相干断层扫描成像下，可以看到液泡开始形成并扩张。光学相干断层扫描的穿透深度不足以捕捉到完全形成的液泡的完整高度。由于镜面反射伪像，光学相干断层扫描图像中液泡的轮廓看起来是上下颠倒的。请注意，红外反射图像中的亮区仅仅是反射光。

讨论

我们的研究结果表明，即使患者在接受眼科手术时会出现常见的自然运动，将质量轻、精度高的远程操控手术机器人头戴式佩戴，仍能够使视网膜下形成液泡的成功率达到较高水平。我们将自己的研究结果与文献中报道的眼科手术医生在静止眼球上形成液泡的结果进行了比较。鉴于在运动眼球上进行手动注射显然比在静止眼球上进行手动注射更困难，我们预计眼科手术医生在处理运动的离体眼球时（文献中尚无此类结果）得到的结果会更差。然而，目前人们对这种难度差异的理解还很有限。在手动手术过程中，眼科手术医生常常会将手直接放在患者头部，这有助于减少手部震颤，并使手部运动与患者头部

运动相耦合，这与头戴式佩戴机器人实现的耦合效果类似；这表明，体内手动注射和体外手动注射之间的差异可能并不像人们想象的那么大。

在以前的研究中介绍了一种临床工作流程，描述了如何通过覆盖在患者身上的无菌单，将机器人与头戴式装置进行磁性连接。像我们所使用的这种小型机器人是有可能通过气体或高压灭菌器进行消毒的；我们机器人的致动器制造商（德国斯玛特公司，SmarAct GmbH）就生产可高压灭菌的版本。此外，磁性套管连接件能够在安装套管之前，先将无菌单覆盖在机器人上。我们为商用套管制作了一个定制的售后磁性连接部件，但未来，此类部件或许可以直接集成到商用设备中。

需要注意的是，不同研究小组在进行视网膜下注射实验时，组织制备方法存在差异。例如，有些小组使用的是眼压受到调控的完整眼球。我们实验中所使用的 “开放式” 眼球的视网膜所受压力会更低，这可能会降低形成液泡所需的注射压力。然而，目前尚不清楚这是否会使成功形成液泡变得更容易，特别是考虑到我们的系统能够轻松进行轻微的垂直调整，以确保套管与视网膜之间实现良好的密封。

不同研究小组的手术技术也存在差异。有些小组描述了穿透视网膜的操作，并且各小组所使用的套管，有的是金属材质的，有的是聚合物尖端的，而且套管尖端可能是有斜面的，也可能是无斜面的。我们使用的是尖端为无斜面聚合物的套管，对视网膜进行压痕处理，而不是穿透。这些选择或许对我们获得较高的成功率有所帮助。值得一提的是，在之前所有关于机器人辅助视网膜下注射的研究中，套管和手术技术的影响与机器人系统的影响相互交织在一起。

目前视网膜下注射术中成像的先进解决方案是术中光学相干断层扫描（OCT），它用 OCT 图像来补充立体手术显微镜图像。然而，我们没有可用于动物组织的此类系统。我们使用仅提供单眼正面视图的 OCT 系统就能够实现较高的成功率，这或许进一步证明了头戴式佩戴方式的优势。

如果有需要，将头戴式佩戴方式与其他补偿方法结合使用，比如将眼球相对于机器人固定，或者采用主动反馈控制，很可能会进一步减少套管与视网膜之间的相对运动；由于头戴式佩戴方式可大幅减少机器人与头部之间的相对运动，因此结合使用头戴式佩戴方式与其他方法，会使补偿剩余的相对运动变得更加容易。对于那些因神经阻滞不完全导致眼球仍有残余运动的情况，这些其他方法可能也是必要的。