杂质在药学中是指药物中存在于治疗作用无关或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体有害的物质。

CFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》中将药物杂质定义为任何影响药物纯度的物质。杂质研究的对象是与药物具渊源关系的物质，如因生产工艺、起始原料、药物降解等因素而存在于药物中的其他物质，对于正常情况下本不应存在的生产过程中产品间的交叉污染、外源性污染物（如灰尘等）、人为加入的毒物等不属于杂质研究范畴，而是通过 GMP 等管理措施予以控制。药品临床使用中的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中的杂质有关，须严格控制。如葡萄糖输液中的 5-羟甲基糠醛对人体横纹肌和内脏有损害；青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。普罗布考中微量杂质会导致严重的眼毒性，其杂质 A、B、C 限量分别为 5 × 10－6、5 × 10－5和0.5%。因此杂质研究及控制是药品安全保证的键要素，是药品研发中风险控制意识的重要体现。

由此可见，杂质研究涉及杂质分析方法的建立与验证、杂质确认、杂质限度的确定及杂质控制诸方面。即结合杂质的不同特点对分析方法进行系统研究和验证，使建立的分析方法适合于相应检测的要求；通过对特定杂质与非特定杂质的确认、毒性（生物活性）杂质与一般杂质的确认和杂质谱分析等研究工作，为杂质控制及限度确定提供依据；在综合杂质的特性、可接受水平、大生产能达到的水平基础上制订安全合理的限度；根据杂质研究结果，通过原辅料的源头控制、制备工艺的过程控制、稳定性控制（包装材料、贮藏条件、有效期确定）等措施使杂质控制在安全合理范围。

 杂质研究的基本现状与面临的挑战

随着人们对于药物研发规律认识的不断深入和分析技术的不断发展，杂质研究的理念逐渐系统化，监管措施也日臻成熟。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）在 1995 年及 1996年即颁布了新药原料药及新制剂的杂质研究技术指导原则，并在 2002 年及 2003 年进行了修订；美国 FDA 在 1999 年及 1998 年公布了仿制原料药及制剂杂质研究指导原则；加拿大、澳大利亚的药品监管当局在其药品主文件（drug master files，DMF）和药品质量研究指导原则中均对杂质研究做出明确技术要求。

我国 SFDA 首版杂质研究指导原则于 2005 年颁布，对于规范我国药物研发中的杂质研究起到了重要作用，使注册申请人对于杂质控制在药物研发中的重要性有了一定的认识，初步确立了药品的杂质控制意识，基本掌握了分析方法选择与验证的基本要素。但是，从目前的药品的注册申报情况看，我国药物杂质研究水平仍处于起步阶段，研究者尚未全面准确地把握杂质研究的基本理念，与国际前沿的杂质研究不断吸纳当今分析科学新成就和药物研发规律新认识的趋势相比，呈现相对滞后的态势。

  杂质研究理念亟待提升

目前国内杂质研究仍多拘泥于提供准确分析数据的传统思维。而世界前沿的杂质研究以杂质谱为主线，以安全性为核心，将杂质研究与药品的化学、生产与控制（CMC）各项研究、药理毒理及临床安全性研究等环节密切联系，通盘考量，绝非一项孤立的化学分析工作。

创新药的杂质研究缺乏系统性和整体思考，药理毒理研究和临床研究未考虑样品杂质情况，大生产时的新增杂质和超量杂质缺乏安全性评估，增加了新药研究的安全性风险；仿制品种未进行与原研厂产品进行杂质谱的对比研究，或未进行杂质种类、数量和含量的对比，新增杂质和超量杂质的存在带有一定安全性风险，桥接上市产品安全性缺乏科学支持。

药物杂质的检查方法

 1光谱检验方式

由于药物与特殊杂质之间的光学性质存在着差异性，光谱法可以借助有关的参数对特殊杂质进行检测。例如：利用红外线光度法能将甲苯咪哇中的A晶型检测出来。在光谱法中，其中旋光分析法会受到物质旋光度的阻碍，其应用在检查特殊杂质中的频率并不高。红外分光光度法主要用在检查药物的有效性上。而原子吸收分光光度法最重要是检查药物中的金属杂质。在检查特殊杂质结构的过程中则采用核磁共振谱方式。在利用光谱法检查药物特殊杂质时，其中紫外分光光度法，其具有较高的灵敏度，操作相对简单，重现性好，操作仪器也得到了很好地普及。除此之外，我国药典中还加载了一种光谱法——光焰光度法。它是用喷雾装置将准备检测的杂质引入到火焰光源之中，借助光焰的热量将检测的元素原子化，同时将它们的特征光谱激发出来，然后利用广电检测系统将待测元素的光谱光强程序检测出来。通过这样的方式将需要检测的元素中所含有的杂质检测出来。

 2色谱检测方式

色谱检测方式主要是将药物、特殊杂质之间的色谱关系进行比较，将其中所含的特殊杂质成分检查出来。其主要包括薄层色谱法、高效液相色谱法、超临界流体色谱法以及纸色谱法。下面详细讲述几种具体的色谱检测方式。

3薄层色谱法

薄层色谱法主要是用于检查双氢青篙素中所含有的特殊杂质。这种检测方式操作相对简单，应用也比较便捷，其不需要借助特别昂贵的仪器设备。所以，薄层色谱法是检查特殊杂质中应用得相对广泛的方式。如果想要定量，并且得到比较准确的检测结果，则需要借助自动化的检测仪器。例如：采用薄层扫描方式跟量检查光谱消毒杀菌剂中的氯苯胺。分离效果高、快速、便捷是骑主要的特点，可以作为高效液相色谱的辅助检查方式，进行无紫外吸收。

4气相色谱方式

利用气相色谱方式可以检查盐酸美金刚胺中的特殊杂质。因为气相色谱方式主要需要样品气化，这种检测方式受到挥发性的限制。因此，能够利用这种方式检测药物杂质的药物所占的比例比较低。与薄层检测方式相比较，气相色谱能够检测的药物比较少。气相色谱检测方式主要检查挥发性杂质或者药物生产时所具有的有害有机溶剂残留总量，其中主要包括苯、二氯甲烷、二氧六环以及甲苯等物质。

5高效液相色谱检测方式

按照药物以及特殊杂质的性质差异性进行划分，高效液相色谱法可以划分为几种类型。其主要包括反相高效液相色谱法、正相高效液相色谱法、离子抑制高效液相色谱法。反相高效液相色谱法用于检查硫酸新霉素中的特殊杂质，离子抑制高效液相色谱法用于检测唬乙红霉素中的特殊杂质。除此之外，在药物对映体的拆分中还可以应用高效液相色谱法，又被称为手性色谱法。由于手性药物的药物作用、毒副作用以及分子立体结构形状之间具有较大的联系性，所以还需要检查映体的纯度，确保药物的作用，从而降低毒副作用。高效液相色谱法还能提供痕量水平测定过程中所需要的灵敏度，能将特殊杂质的总量检测出来，同时还能将一些特殊杂质的含量检测出来。这种检测方式是用于药物杂质检测的主要方式。

6毛细管电泳法

毛细管电泳法也被称为高效毛细管电泳，它结合了电泳技术以及色谱技术，是高效液相色谱检测方式出现以后的一个重大革命，在检测特殊杂质中具有重要的作用。如：利用CE检查头抱霉定中的头袍氨节杂质。

7纸电泳检测方式

糖果二磷酸钠生产以及储存过程中会产生6-磷酸果糖及果糖，此时便可以采用纸电泳检查方式进行检测。该种检测方式具有较好的分离性，能将药品中特殊物质的存在性检测出来，操作简单方便，具有较高的灵敏性。

8联用检测技术

联用技术融合了色谱检测方式的分离能力以及光谱检测中的灵敏性优势，属于一种高效分离以及灵敏检测的现代药物杂质检测方式。色谱以及光谱之间存在着多种结合的方式，例如：采用HPLC-MSIMS能检测赖诺普利中的杂质，采用HPLC-NMR将贝那普利中所含有的特殊杂质检测出来。因为色谱光谱联用技术可以进行定性以及定量分析，所以，药物杂质检测中逐渐增加了该种检测方式的使用技术。但是联用检测技术对于仪器具有较高的要求，所以，这种检测方式还没有被广泛地普及。

综上所述，在药物检测过程中需要充分地结合药物合成方式以及生产过程，因此为基础进行药物杂质检测。随着科学技术不断提升，药物杂质检测方式也需要顺应科技的发展不断地更进与提高。综合考虑各个检测方式的优点与缺陷，最终选择科学适当的检测方式，为减少药物杂质，提升药物治疗有效性创造条件。