临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，特别是药物对人体的治疗作用，阐述了安全性、药物代谢动力学、药物效应动力学、毒副反应的性质和机制及药物相互作用规律等。临床药理学的终极目标是为病人选择合适的药物，并选择恰当的剂量及服药周期。

临床药理学主要关注以下三个剂量相关的问题：

药效研究的最佳剂量是多少？特定病人的最佳剂量是多少？不同暴露量下的推荐剂量是多少？

药代动力学简称PK，着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程；药效动力学简称PD，描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程，更具临床实际意义。PK-PD模型是综合研究体内药动学过程与药效量化指标的动力学过程。

PK-PD模型把药动学与药效学所描述的时间、药物浓度、药物效应三者间关系有机地结合在一起进行研究，有助于更为全面和准确地了解药物的效应随剂量和时间而变化的规律。

治疗窗口是有效剂量和导致不可忍受副作用的剂量之间的范围（safety index），处于该窗口范围内的药物浓度是安全而又有效的，如何保证体内的药物浓度处于治疗窗口内呢？这就需要界定影响体内药物浓度的内在和外在的因素， 并因此来调整给药剂量，进而选择合适的服药周期。

通过群体PK研究发现，相同服药剂量下，对代谢比较快的用药人群，体内药物浓度会低于平均值，并且会低于最低有效暴露量；对代谢慢的用药人群，体内药物浓度会偏高，就可能产生一定的副反应。体内代谢速率的差异，导致体内药物浓度的差异，这就需要对代谢程度不同的病人，合理调整给药剂量。

随着临床试验的展开，需要收集不同阶段的有效信息，从临床前体外到动物体内层面的研究，来确定药物的有效性与安全性，以完成首次人体剂量的选择。随着IND研究的开展，不断对剂量进行选择及优化，以完成最终推荐剂量的选择，最终完成药品上市剂量的确定。

同时也要关注临床开发阶段，剂型改变对PK产生的影响。

• IND阶段的建议

以肿瘤药为例，注册临床试验前就需要有充足的研究数据来支撑剂量的选择，FDA通常给与的建议有：

• 需要进行充足的剂量探索；

• 在活性和安全性之间要探索不同的剂量水平或剂量时间相关性；

• 对所有数据进行ER/DR分析，包括临床PK、PD、活性和安全性数据，以及非临床数据。

FDA鼓励企业与审评机构进行沟通交流，像PreIND, EOP1, EOP2 等沟通会议窗口，探讨数据研究的充分性。

• NDA/BLA阶段的建议

一般在Pre-NDA/BLA沟通会议上，FDA会与企业探讨剂量选择及临床试验数据是否足以满足药物上市申请，并结合药物研究中获得的信息来给与上市后的研究建议。

• 大分子PD-1抗体药物欧狄沃Nivolumab（OPDIVO®）

PD-1抗体药物欧狄沃Nivolumab的一期爬坡试验采用了传统的3+3方案。测试的最高剂量10mg/kg每两周给药（Q2W）, 没有达到最高耐受剂量。扩展试验采用了多剂量组合和多瘤种测试。获批剂量3mg/kg Q2W的选择是基于对PK、PD、药效和安全性各项数据的综合评估，包括体内药物浓度能饱和PD-1的结合（RO%），和跨瘤种的最高应答率（ORR%）。后期获批的固定剂量的调整（240 mg Q2W or 480 mg Q4W）是基于综合的群体药代动力学分析得出的结论，也就是调整后的剂量对体内药物浓度差异的影响，不会产生有临床意义的药效或安全性的差异。 

• 小分子靶向药物帕唑帕尼pazopanib（VOTRIENT®）

帕唑帕尼三期临床试验的剂量选择800mg QD，是基于一期临床试验的最好反应率（包括SD 和PR），一期临床试验最高测试剂量高达2000mg，最高耐受剂量（MTD）没有达到。体内药物浓度和药效以及安全性的关联性分析（ER）界定出体内浓度和主要临床终点（PFS）无正向关联， 然而和肝脏毒性成正相关。因此基于对体内药物浓度产生影响的内在或外在因素而产生的剂量调整， 不会对药效有影响，而能将肝脏毒性控制在可控范围内。