口服固体制剂研发流程可分为处方工艺开发、中试放大、技术转移/工艺验证、生产阶段。现在将前两个流程做一个简单的介绍：

在固体制剂研发流程中，处方工艺开发和中试放大这两个阶段主要是在研发范畴，这两个阶段主要以研发为主，不会纳入GMP体系管理。

处方工艺开发的主要任务是研发人员能够初步确定处方工艺和控制策略，这个阶段在实际的工作开展过程中，要通过文献检索明确被仿制剂的产品剂型、产品的规格、产品的包装、给药途径、产品的质量控制、药物动力学、稳定性、储存条件、储存期限等，在QbD理念中，我们可以称其为目标产品质量概况（Quality Target ProductProfile ,QTPP）.明确了QTPP,那么就可以进行处方前研究了，处方前研究是为了确定关键质量属性，在QbD中，关键质量属性CQAs（Critical Material Attributes）,是影响药物安全性和有效性的属性，如含量均匀度、含量、溶出、降解产物等，通过确定关键质量属性，能够明确大致思考的方向。紧接着就进入了处方工艺开发阶段，通过文献检索等我们大概知道了被仿制剂的原辅料组成，但是比较棘手的是，我们只知道原辅料的组成名称，至于原料是什么样的晶型、什么样的粒径、辅料是什么样的型号，这个是查不到的，就是退一万步讲，查到了，你信不？有的人会说可以做逆向工程，这个是个办法，但逆向工程的检测手段同样是需要预估的几个辅料型号作为对比测试才会给一个大概的型号，大概的用量，到头来还需要自己摸索，逆向工程在你最后筛选出处方比例及型号组成的前提现，再去做逆向工程，能够帮助你优化处方比例和型号组成，所以在此之前大量的试验还是不可缺少的，这个时候，在《辅料大全》等资料中找出处方对应辅料的属性，了然于心，再根据功能性辅料的作用，以及制剂的特点，判断出处方工艺，如果有拿捏不好的，可以预设几个处方，做几个工艺的制备，比较出具有区分力的工艺条件，怎样比较？需要在制备的过程中，看工艺能否走通，这样可以排除一些，另外就是检测，检测方法可以查到，对查到的检测方法可以拿被仿制剂进行评估，从而优化，到最后能检测。当你把处方中的辅料型号差不多确定下来了，而且通过检测也能满足要求，那么这个时候，我们再用一个方法去评估处方型号组成是否合适，工艺是否改进，那就是原辅料相容性实验研究，本来原辅料相容性实验室应放在处方前研究，但个人觉得，先有能够满足溶出要求的处方和工艺，做到心中有底，这个时候再确定原辅料之间是否相容，如果不相容，那么前期的试验经验正好能够用到进行问题的排查和解决。如果相容，继续推进。处方工艺开发阶段要完成的任务：初步确定关键物料属性CMAs（Critical Material Attributes）、初步确定确定处方工艺，明确关键物料属性、处方配比和关键工艺参数，还要明确关键物料属性、处方配比和关键工艺参数的变化对关键物料属性的影响，这种影响需要评估手段，所以就要有一个能够检测变化带来影响的分析方法，对于口服固体制剂最主要的是开发出一条具有区分力的溶出曲线，具有区分力的溶出曲线才能够更好的评价被仿制剂和仿制制剂之间的差距，对于一致性评价目前尤为重要，在逐渐的开发中，要建立质量标准草案，形成控制策略，这是一个不断优化的过程，没有最好，只有更好。现在的制剂开发都要以满足一致性评价的生物等效。因为现在大多数研究就够还是仿制为主。处方开发报告完成了，也就能进入下一个开发阶段。

中试放大，并没有达到商业化生产的地步，对于目前这个形式，建议如果有一定的经济实力，就直接进行商业化生产批的批量进行放大，这样可以省去了中试到商业化生产批量的过渡，每一个过渡也都是摸索，成败参半。直接进行商业化生产批量的放大的好处就是以后研发的摸出来的工艺就可以直接应用于生产部门的上市生产，效率高。缺点很明显，小试直接进行商业化生产批批量的放大试制，比较冒险，如果失败，大批量的物料损失，老板心里可能在滴血，但是这个风险站在研究者的视角觉得比较值，一旦成功，能够大大缩短研制进程，当然成功不能是个运气，要有充分的小试摸索，把可能出现的问题都囊括在试验设计中，问题考察到了，解决的策略制定好了，成功是必然的，但是失败了呢，那就更值得了，知道了放大生产中出现的问题，解决就好，你要想想，你虽然失败了，但是你失败的平台可是在商业化生产的大设备上，工艺开发的目的不就是商业化生产吗！解决了问题，就算是大大的成功了。这种值得的失败，只是针对研究者做了充分的研究，而不是那些研究者没有做充分研究，凭着无知无畏的心态去探险，失败后除了他自己没责任，其他人都有责任，这种行为有损研究人员的技术荣誉感。这段内容只是个人想法，有用就参考，没用就略过。

中试放大是建立生产工艺和控制策略，既然是建立生产工艺和控制策略，那么就要做好充分的准备，大家都知道处方工艺开发一般是在实验室进行，中试放大那就要到生产车间进行，这是一个跨越，那就要做好充分的准备，那么我就以问题的形式明确，场地和设备方面：中试放大车间能否满足要求？设备能够满足要求吗？设备有没有做过确认？设备装载量有多大？设备的最低装载量是多少？我做多大的批量试制是合适的？设备的参数范围的最低值能否满足要求？原、辅、包方面：我的中试放大主要以研发为主，不纳入GMP管理，那么我中试放大的原、辅、包最低要满足什么要求？风险评估方面：放大的品种对于车间多产品共线能够带来多大影响？风险级别有多大？既然是风险评估，还有就是试制放大的品种在活性成分能够有效清洁，清洁方法能否进行有效检测？既然是中试放大，放大方案是不可少的，方案中要不要包括：工艺规程、批记录、质量标准、生产、取样和检测计划等？中试放大涉及到的检测方法，要不要提前进行分析方法预确认？一切准备就绪，车间也给安排之后，开始要进入实施阶段，车间也是新接触研发的品种，这个时候要进行人员的培训，最主要的还是工艺方面的培训及特别注意点，对于设备，车间有经验的人员会比我们熟悉，这个时候在培训的时候，可以就某些细节跟设备操作人员沟通了解，这样既能知道需要的，又方便后续生产过程中的有效沟通。在中试试制的过程中，工艺方案不知一层不变的，研究人员要根据过程中暴露的现象与之前的经验结合起来，及时进行调整和优化，中间控制环节，尤其是中控检测要及时进行跟踪记录，这也是原始数据。其实每个环节都要进行细致的观察和记录，这是研究人员思考的最优价值的线索。在这次中试放大试制中，同时也会经历实实在在的清洁过程，这个时候就要对清洁方式和清洁效果进行确认，还有就是口服固体制剂的每个操作单元并不像理想中的那么及时进行，所以中间体暂存期的考察就成了必要而不可或缺的。其实实施阶段就是一个理论到实践的过程，尤其是对于第一次进行中试放大的研究员来说，心里面总会有些许紧张和担心。那么既然都心跳了一把，总该进行总结吧，这就要进行总结：要有中试总结报告，要有过程回顾，存在什么问题，分析原因，整改措施，这都要进行思考，至于分析方法验证、初步稳定性考察，这都要放大成功，考察没有问题了，综合评估后才会进行预BE。

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