部分医疗器械在欧盟上市前需要进行临床试验，随着MDR的实施，欧盟对临床试验是否有新的要求逐渐成为生产商比较关注的问题。在2021年4月份和5月份，MDCG陆续出台了两份文件，Regulation (EU) 2017/745 – Questions & Answers regarding clinical investigation（法规 2017/45-关于临床试验的问题和回答）和Clinical investigation application/ notification documents （临床试验申请和通知文件），旨在帮助生产商了解新法规2017/745（MDR）对临床试验的新要求。

 

Regulation (EU) 2017/745 – Questions & Answers regarding clinical investigation

（法规 2017/45-关于临床试验的问题和回答）

 

本文件从五个方面（共计28个问题）解答了MDR法规下临床试验中经常遇到的问题：

 

■  一般问题（1~14）

■  对临床试验的修改（15~20）

■  临床试验的时间表注意事项（21~24）

■  临床试验报告（25）

■  过渡期安排 (26~28）

 

一般问题

 

Q1、关于临床试验，2017/745（MDR）与93/42/EEC指令和90/385/EEC指令相比存在的一般差异和改善？

 

法规2017/745（MDR）将逐渐取代指令(93/42/EEC and 90/385/EEC)及其在国家法律中的转换。而法规与指令的第一个差异就是法律类型。指令是一项立法法案，规定了所有欧盟国家必须实现的目标。各成员国之间可以实施国家法律来实现这一要求。而法规与指令相反，是一项具有约束力的立法法案。这意味着这些规则在整个欧盟以相同的方式适用。即，各成员国根据相同的规则进行评估和决定临床试验。

 

对于某些临床试验，生产商仍需要检查并遵守任何可能适用的具体国家规定。

 

Q2、什么是临床试验？

 

MDR将临床试验定义为涉及一个或多个人类受试者的任何系统调查，旨在评估产品的安全性和性能。

 

Q3、什么是性能，临床性能和临床收益之间的区别？

 

在MDR中，性能，临床性能和临床收益之间的定义如下：

 

性能：医疗器械实现生产商声明的预期用途的能力

 

临床性能：医疗器械实现预期用途的能力，从而产生了临床收益

 

临床收益：医疗器械对个人健康的积极影响，表现为有意义的、可衡量的、与患者相关的临床结果

 

Q4、生产商应该遵循哪种监管途径来进行临床试验，以收集用于支持被试验医疗器械符合性评估程序的临床数据？

 

临床试验应根据MDR第62条至第80条的规定进行设计、授权、实施、记录和报告。对于I类或非侵入性IIa类或IIb类器械的临床试验，需要查看国家规定。

 

Q5、什么是试点临床试验？

 

一般而言，试点阶段的临床试验旨在招募数量有限的受试者，在其开发阶段的早期评估医疗器械的初始临床安全性和性能（例如医疗器械功能）。试点临床试验包括以下类型：

 

• 首创人体临床试验

• 早期可行性临床试验

• 传统可行性临床试验

注：试验阶段临床试验中生成的数据通常不足以对医疗器械进行 CE 标记。

 

Q6、根据 (EU) 2017/745 (MDR)，生产商应遵循哪种监管途径在试点阶段进行临床试验？

 

选择的监管途径取决于临床开发计划和临床数据的预期用途。如果临床数据将用于支持符合性评估，则临床试验将属于 MDR第62条，否则可能会选择另一条监管途径（例如，所在成员国的国家监管途径（MDR第82条）将进行临床试验）。

 

一般而言，由于进行试点阶段临床试验以收集初步安全性和/或性能数据，因此应见MDR第62条。如有疑问，建议根据 MDR 第62条进行申请。

 

Q7、带有CE标志的医疗器械在临床试验中计划进一步试验——生产商如何确定该临床试验的监管途径？

 

为了确定CE标志器械试验的监管途径，要了解器械的预期目的是什么，并检查临床试验中的计划用途是否在其预期目的范围内（详见问题8）。请参考以下内容以确定适当的监管途径：

 

a) 当对带有CE标志的器械进行进一步评估时，就预期用途内的安全性或性能而言，这是一项上市后临床跟踪 (PMCF) 调查。根据MDR第74(1) 条，如果调查涉及向受试者提交在器械正常使用条件下进行的附加程序，并且这些程序是侵入性的或繁重的，生产商应在开始前至少30天通知相关成员国。如果生产商不确定此类附加程序是否被认为是侵入性的或繁重的，则在开始调查之前征求成员国相关当局的意见（详见问题9）。

 

b) 如果CE标志医疗器械的安全性和性能正在进一步调查并且MDR第74(1) 条不适用，则MDR第82条可能适用。还必须检查和遵守将进行临床调查的成员国的国家规定。鼓励在符合MDR第82条的临床试验的公开数据库中进行注册。

 

c) 当带有CE标志的器械在预期用途之外进行评估时，MDR第74(2)条预见了上市前临床试验的要求（MDR第62至81 条）。如果临床试验不是为了符合性的目的而进行，则MDR第82条适用。

 

d) 当带有CE标志的器械用于临床试验但器械本身未进行安全性或性能评估时，这超出了 MDR 临床试验定义的范围，需要检查成员国的国家规定临床试验将在哪里进行。

 

注：当带有CE标志的器械被修改时，MDR第74(1)条不适用。

 

Q8、生产商如何评估医疗器械在临床试验中的计划使用是否包含在预期用途内？

 

第一步，要确定器械的预期用途。

 

第二步，确定该医疗器械将如何用于临床试验：

 

审查临床试验计划以确定医疗器械计划使用的详细信息，包括：目标人群、适应症/禁忌症、器械将使用的解剖位置、使用持续时间、计划的程序和计划的用户。

 

检查临床试验中的预期用户是否会按照使用说明中的说明使用器械。

 

从这些文件中，将预期用途与器械在临床试验中的使用方式进行比较，并评估它们是否一致。只有在临床试验期间器械的计划使用与器械的预期用途一致时，才能认为试验医疗器械在其预期用途内使用。

 

Q9、什么被认为是繁重的或侵入性的？

 

额外繁重的程序包括各种不同的干预措施，包括可能导致疼痛、不适、恐惧、潜在风险或并发症/副作用、生活和个人活动干扰或其他不愉快经历的程序。多半是从负担者的角度来决定的。

 

额外的侵入性程序包括（但不限于）通过身体表面穿透身体内部，包括穿透体腔的粘膜，或通过体腔穿透体腔。

 

Q10、谁负责确定临床试验的正确监管途径？

 

生产商有责任为其临床试验确定正确的监管途径。如果生产商不确定申请特定临床试验的途径，可以咨询国家主管部门。

 

Q11、临床试验的安全报告要求是什么？

 

安全报告的要求将取决于您是否在其预期用途内使用试验医疗器械：

 

如果试验医疗器械带有CE标志并且将在其预期用途内使用，则MDR第80条第（6）款和第87至90条中关于警惕的规定以及根据MDR第91条采取的行为应申请 PMCF临床试验。

 

如果试验医疗器械没有CE标志，或者有CE标志但将在其预期用途之外使用，则应适用MDR第80条中关于安全报告的规定。

 

Q12、法规 (EU) 2017/745 (MDR) 附件 XVI 中包含的非医疗用途器械生产商是否必须进行临床试验？

 

为了确保对某些可能与医疗器械类似但没有医疗用途的产品对消费者提供相同水平的保护，MDR 附件XVI中描述的器械必须符合适用的一般安全和性能要求。这些产品的临床评价应基于有关安全性的相关数据，包括来自上市后监督、PMCF 和（如适用）特定临床试验的数据。除非有充分理由依赖来自类似医疗器械的现有临床数据，否则应对这些产品进行临床试验。

 

Q13、什么程序适用于定制医疗器械或内部制造医疗器械的临床试验？

 

MDR附件I中规定的有关通用安全和性能要求适用于这两种类型的器械。因此，可以对这些器械类型进行临床试验，它们可能属于第62条或第82条。（定制器械定义见MDR第2(3)条。内部制造、修改和使用器械定义见MDR第5(5)条）

 

Q14、是否有符合法规(EU) 2017/745 (MDR)第78条的协调评估程序?

 

目前没有可用的协调程序。

 

对临床试验的修改

 

Q15、如何定义实质性修改？

 

临床试验的实质性修改是对临床试验的更改，可能对受试者的安全或健康或权利，或调查产生的临床数据的稳健性或可靠性产生重大影响。临床试验计划 (CIP)、试验人员手册、受试者信息表和其他临床试验文件的修改可能会也可能不会被视为实质性修改。生产商还应考虑到一些修改可能会严重影响临床试验的设计或科学结果，并可能需要启动新的临床试验。

 

Q16、生产商何时可以提交实质性修改通知？

 

一旦允许根据MDR开始临床试验，就可以根据 MDR第75条提交实质性修改通知。一般而言，不建议在之前的评估仍在进行时提交另一项实质性修改。

 

Q17、对临床试验医疗器械的更改是否应被视为对临床试验的实质性修改，或是否导致提交新的临床试验?

 

一般而言，对试验用医疗器械的更改是实质性修改。对器械的修改会改变为器械的安全性、性能或临床收益提供证据的临床试验设计的适用性，可能会导致拒绝修改，并可能需要提交新的临床试验申请。

 

Q18、根据MDR第75条，如果生产商打算对临床试验进行实质性修改，生产商必须在“一周”内通知成员国。这个“一周”从哪个时间点开始？

 

“一周”期限自相关文件（如临床试验计划、试验者手册、受试者信息表和知情同意书）更新版本发布之日起计算。对CIP的更改可能需要随后对其他文件(如患者信息)进行更改，这些更改可能会在不同的日期进行。这些更改可在最后一份受影响的文件发出时一并收集和提交，但需要注意的是，临床试验变更的实施要等到MDR第75条的截止日期已经过期，或者如果根据国家规定需要，由主管当局和/或伦理委员会发出授权书后才能进行。

 

Q19、生产商能否在向成员国发出通知后的38天内开始实施实质性修改?

 

可以，如果生产商在实质性修改38天后没有收到成员国的通知，且该成员国的伦理委员会没有发布关于实质性修改的负面意见，则可以实施实质性修改。这38天的期限可以再延长7天，以便咨询专家。如果正在进行这种协商，成员国将通知生产商。如果成员国授权进行实质性修改，则实质性修改可以更早实施。

 

如果该成员国已发出索取资料的请求，则在该成员国尚未收到补充资料时，可根据各国的规定，停止计时。

 

Q20、哪些通知要求适用于非实质性修改？

 

MDR第75条没有描述生产商或当局应如何处理非实质性修改。一旦EUDAMED可用，生产商应根据MDR第70(2)条保持数据库中的信息为最新。但是，由于没有EUDAMED，成员国尚未统一他们的方法，因此要检查国家要求。

 

部分医疗器械在欧盟上市前需要进行临床试验，随着MDR的实施，欧盟对临床试验是否有新的要求逐渐成为生产商比较关注的问题。在2021年4月份和5月份，MDCG陆续出台了两份文件，Regulation (EU) 2017/745 – Questions & Answers regarding clinical investigation（法规 2017/45-关于临床试验的问题和回答）和Clinical investigation application/ notification documents （临床试验申请和通知文件），旨在帮助生产商了解新法规2017/745（MDR）对临床试验的新要求。

 

临床试验的时间表注意事项

 

Q21、哪个日期被视为临床试验的开始？

 

MDR没有明确要求报告试验开始日期，但在一些成员国，国家立法要求向相关当局报告。此外，临床调查的开始日期应在EUDAMED（一旦可用）中指明，以向公众传播相关信息，并供主管当局检查规划之用。临床试验的开始日期应在临床试验计划中描述。一般来说，它被认为是成员国临床试验中招募的第一步。生产商应指定招募的第一个行为，例如，可以是在第一个地点启动临床试验的日期或发布第一个特定于试验的广告的日期。在任何情况下，临床试验都不能早于授权日期（或PMCF调查通知的开始日期）或不迟于招募开始日期。

 

Q22、哪个日期被认为是临床试验的结束日期？

 

如MDR第77(2)条所述，临床试验的结束应被视为与最后一个受试者的最后一次就诊，除非临床试验计划中规定了该结束的另一个时间点（例如站点关闭发生在最后一个受试者的最后一次访问之后）。

 

Q23、当临床试验在一个或多个成员国完成时，或当整体临床试验在全球完成时，生产商是否必须通知临床试验的结束？

 

根据MDR第77(3)条，生产商应通知正在进行临床试验的每个成员国，该成员国的临床试验结束。该通知应在与该成员国相关的临床试验结束后15天内发出。如果临床试验在一个以上的成员国进行，生产商还应在所有成员国完成临床试验后通知进行临床试验的所有成员国。该通知应在最后一个成员国的临床试验结束后15天内发出。如果在报告欧盟临床试验结束时，临床试验仍在一个或多个第三国进行，这将影响生产商提供整个试验的临床试验报告的能力（即满足第MDR第77(5) 条）。因此，如果这与欧盟的试验结束不一致，生产商应将全球试验的预期结束通知相关成员国。

 

Q24、生产商什么时候必须提交结果摘要?

 

无论临床试验的结果如何，在临床试验全球结束后一年内，生产商应向所有开展临床试验的成员国提交MDR 附件XV第一章第2.8小节和第三章第7小节所述的临床试验报告。在做出提前终止或暂时停止的决定后，必须在3个月内向进行临床试验的所有成员国提交临床试验报告。生产商应提交有关与暂停相关的任何安全理由的风险分析。如果临床试验在暂停后三个月内重新开始，生产商在临床试验完成之前不必提交临床试验报告。最终的临床试验报告应包括有关暂停的详细信息。

 

临床试验报告

 

Q25、临床试验报告的内容是什么？

 

临床调查报告内容的最低要求（将根据MDR第77条公开）在MDR附件XV第三章第7点中定义。标准ISO 14155:2020，附件 D 也包含与临床试验报告内容相关的信息。

 

重要的是要注意，严重不良事件、不良器械影响和器械缺陷的摘要应仅提供与这些事件相关的汇总信息。带有直接或间接个人数据的单个事件或线路列表的描述可能会危及受试者隐私，应避免在报告中公开。为了将所需信息（最少内容）放在相关上下文中并增强对临床试验报告的理解，在报告中还包括以下信息：