尽管当前糖尿病现有药物丰富，但各类药物均存在不同的局限性。近几年FDA没有糖尿病新分子实体获批，糖尿病新药研发困难。本文对近半年糖尿病领域研发新进展进行汇总，涉及新机制药物（如Twymeeg和Bimagrumab）、新疗法（如单抗及干细胞疗法治疗1型糖尿病）、新的诊断和治疗相关生物标志物（如胆固醇及BACE1）等，为糖尿病领域新药研发人员提供参考。

现有糖尿病治疗药物尚不能完全满足临床需求，迫切需要新型药物的研发上市。近期全球糖尿病药物研发取得一些新进展，详细如下。

2型糖尿病的新机制治疗药物Twymeeg

2021年6月23日，Poxel与住友制药（Sumitomo Dainippon Pharma）公司联合宣布，其“first-in-class”糖尿病创新药物Twymeeg（Imeglimin hydrochloride）口服片剂的新药申请在日本获批，用于治疗2型糖尿病。此次批准是基于多项临床前与临床试验的积极结果，包括三项入组1100多例患者的关键性Ⅲ期临床试验。在所有Ⅲ期临床试验中，Twymeeg均达到主要终点，并表现出良好的安全性和耐受性特征。

Twymeeg属于一类名为Glimins的新型化学类别的口服药物，具有独特降糖作用机制，为处在2型糖尿病所有阶段的患者提供了一种新的治疗选择，既可作为单药治疗，也可作为其他降糖疗法的辅助治疗。该药具有靶向线粒体生物能量的独特作用机制，对参与葡萄糖体内平衡的三个主要靶向器官（肝脏、肌肉和胰腺）起作用：通过调节线粒体生物学能量，增加胰腺葡萄糖依赖的胰岛素分泌，减少过量肝糖的产生，增加肌肉对葡糖糖的吸收和利用，从而缓解糖尿病胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗的症状。另一方面，该药还能通过促进胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，从而达到降血糖的临床效果。此外，Twymeeg还有潜力为心血管和胰岛β细胞提供保护作用。

1型糖尿病治疗药CD3单克隆抗体Teplizumab

2021年5月27日，美国FDA的内分泌和代谢药物咨询委员会（EMDAC）以10：7的投票，支持Provention Bio公司Teplizumab（PRV-031）治疗1型糖尿病患者的益处大于风险。若最终能顺利获得FDA批准，Teplizumab就将成为第一种可预防/延缓高危人群发展为临床1型糖尿病的疗法。

Teplizumab是一款人源化抗CD3单克隆抗体，能阻止CD3-TCR复合物形成，进而制止T细胞攻击胰岛β细胞。Teplizumab的成功研发也是自胰岛素作为糖尿病治疗/管理问世的一个世纪以来，首个在糖尿病治疗模式上取得的重大突破。Teplizumab最初由MacroGenics和礼来公司研发，但10年前在新诊断的糖尿病患者中进行的Ⅲ期试验失败后被放弃。Provention Bio于2018年获得了Teplizumab权利，并启动了一项新的后期开发计划。关键Ⅱ期（TN-10）试验的长期随访结果表明，Teplizumab治疗将前期患者进展为1型糖尿病的时间大约延迟了3年。Teplizumab也获得FDA的突破性疗法认定和欧洲药品管理局的PRIME（Priority medicines）资格认定。

1型糖尿病的首个干细胞疗法VX-880

2021年3月10日，Vertex宣布FDA授予干细胞疗法VX-880用于治疗1型糖尿病的快速通道资格，并且已经启动了针对伴有严重低血糖和低血糖意识受损的1型糖尿病患者的Ⅰ/Ⅱ期试验。该项单臂、开放标签研究计划入组17例患者，评估输注不同剂量的完全分化的功能性胰岛细胞联合长期使用免疫抑制剂的安全性和疗效。目前已有3个中心开放患者招募，包括迈阿密大学、宾夕法尼亚大学和马萨诸塞州总医院，后续还将有更多中心启动。

VX-880是一款首创（First in class）的异体干细胞源的胰岛细胞疗法，具有恢复胰岛细胞功能（包括胰岛素分泌）的潜力，进而恢复人体调控血糖水平的能力。Vertex在2019年9月以9.5亿美元收购生物技术公司Semma Therapeutics而获得了该疗法。VX-880是首个使用完全分化的可分泌胰岛素的胰岛细胞治疗1型糖尿病的干细胞疗法，也是当前唯一一个被FDA授予快速通道的胰岛细胞替代疗法。

胆固醇：可能是阿尔茨海默病和糖尿病新疗法的关键

2021年3月，一项发表在ACS Pharmacology & Translational Science杂志上的研究发现了胆固醇在治疗阿尔茨海默病和2型糖尿病中发挥的作用，并找到了一种有助于调节大脑胆固醇的小分子，有望成为治疗阿尔茨海默病的潜在靶标。

研究人员发现一种胆固醇转运体ABCA1（ATP-binding cassette transporter A1）的活性降低与心血管疾病、2型糖尿病和阿尔茨海默病的风险增加有关。提高ABCA1的活性有望促进胰岛素的分泌、减少大脑中的炎症，可能成为治疗2型糖尿病和阿尔茨海默病的潜在疗法。研究团队设计了一种方法，以确定改善ABCA1的活性，还能避免对肝脏产生不利影响。研究人员对一种特定的小分子化合物CL2-57进行了研究，因为它能刺激ABCA1活性，对肝脏和血浆中的甘油三酯都有积极的影响，使用这种化合物可能改善胰岛素敏感性、减少体重增加等。

BACE1：与糖尿病相关认知障碍发生有关

2021年2月，中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心申勇课题组在Alzheimer's & Dementia杂志上，在线发表了题为“Increased β-site APP cleaving enzyme 1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment”的研究论文。该研究发现阿尔茨海默病致病关键蛋白酶——β-淀粉样前体蛋白（APP）切割酶（BACE1）在2型糖尿病患者体内异常升高，通过剪切胰岛素受体（INSR）而影响胰岛素敏感性参与胰岛素抵抗的发生，并首次提出BACE1通过促进淀粉样蛋白（Aβ）的产生，且可能通过促进胰岛素抵抗进而增加2型糖尿病患者的认知损伤发生风险。

研究人员与医院合作开展的临床队列研究中发现，传统上认为只有在认知障碍病人血液内增加的BACE1蛋白水平及其切割β-淀粉样前体蛋白的活性，同样在2型糖尿病人群中增加。研究还发现，BACE1蛋白在糖尿病人体内的增加，会过度的切割INSR，释放细胞膜INSR到血液中，影响胰岛素信号传递，因此，BACE1的上调是胰岛素抵抗发生的新风险因素。鉴于胰岛素抵抗本身是认知损伤的重要病理机制，糖尿病患者体内的BACE1可能通过促进Aβ产生与胰岛素抵抗等多种机制促进认知损伤发生。

目前，较多临床研究发现血糖控制能显著改善糖尿病人群的认知障碍。此外，研究还发现，高血糖症是促进BACE1高表达的主要病理机制。因此，BACE1不仅是联系2型糖尿病与认知障碍发生的桥梁，也是改善2型糖尿病患者体内胰岛素抵抗以及2型糖尿病相关认知障碍发生的关键靶标。BACE1对INSR异常切割只发生在糖尿病人群中，血浆内的游离INSR能很好地区分糖尿病相关认知障碍患者和单纯认知障碍患者，这将为开展糖尿病相关认知障碍患者的相关临床研究，提供较好的诊断与治疗标记物。

【参考资料】

1. Businesswire. Poxel and Sumitomo dainippon pharma announce the approval of TWYMEEG®(Imeglimin hydrochloride) for the treatment oftype 2 diabetes in Japan. https://www.businesswire.com/news/home/20210622006160/en.

2. Said Z. Upcoming market catalysts in Q3 2021. Nat Rev Drug Discov, 2021, 20(7): 497.

3. Vrtx. Vertex announces FDA fast track designation and initiation of a phase 1/2 clinical trial for VX-880, a novel investigational cell therapy for the treatment of type 1 diabetes. https://news.vrtx.com/press-release/vertex-announces-fda-fast-track-designation-and-initiation-phase-12-clinical-trial-vx.

4. Medscape. Monoclonal Antibody Drops Fat, Ups Musclein Obesity, Diabetes. https://www.medscape.com/viewarticle/944602.

5. Ben Aissa M, Lewandowski CT, Ratia KM, et al. Discovery of nonlipogenic ABCA1 inducing compounds with potential in Alzheimer's disease and type 2 diabetes. ACS Pharmacol Transl Sci, 2021, 4(1):143-154.

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8. Chan JCN, Lim LL, Wareham NJ, et al. The Lancet Commission on diabetes: using data to transform diabetes care and patient lives. Lancet, 2021,396(10267): 2019-2082.

9. IMS数据库, 检索日期: 2021年6月8日.

10. 医药魔方、药明康德、BioArt等其他网络公开可获取资源.