口服给药是应用最广、最为经济的给药途径。然而一些药物的溶解性差、溶出度低、存在进入血液系统前的代谢等情况，都会成为限制药物吸收的屏障，影响口服药物的生物利用度。

 

一般情况下，药物需要在胃肠道水溶性环境中快速溶出，然后才能被充分吸收。这一看似简单的过程，却是开发新型口服药物时需解决的关键问题。

 

目前很多药物溶解性都较差，特别是由高通量筛选得到的候选药物，虽然与受体具有良好的亲和性，但通常是亲脂性分子，生物药剂学性质并不是十分理想。

 

而固体制剂在胃肠道上段的转运时间一般为2~6小时。因此，我们必须确保药物的溶出速率，保证药物在这个时间段内溶岀，进而被吸收。

 

还有一点需要注意，因为胃肠道的pH在一个较大的范围内变动，从胃部的强酸性（pH1.0左右），至小肠下段和结肠变为弱碱性（pH8~9左右），在设计溶解和溶出实验时，必须考虑pH值这一关键因素。

 

 

图1 人体胃肠道各部分pH

 

2、药物吸收屏障

 

一些药物能克服吸收屏障进入体循环，顺利到达靶器官，因而具有较高的生物利用度。

 

然而还有很多药物不能顺利到达靶器官，如中枢神经系统药物以及具有耐药性的抗肿瘤药物，这些药物很难到达靶器官，因为它们需克服吸收屏障，如肠道吸收屏障、肝脏吸收屏障以及血脑屏障等。

 

因此，为更好地使口服药物到达靶器官，发挥药效，我们需要深入研究并克服这些吸收屏障。

 

首先，我们来仔细看看胃肠道以及肝脏对口服固体药物吸收的影响。

 

（1）胃肠道吸收屏障

 

肠道是药物的主要吸收部位，但其吸收受多种因素影响，具有选择性。

 

首先是化合物的分子量，大分子物质一般不被吸收，除非给药剂量较小，如脊髓灰质炎疫苗等抗原的给药。

 

此外，肝和肠内的多种酶能将蛋白质、多肽、多糖等大分子降解成小分子，降解后形成的小分子常常具有亲水性，需在转运蛋白的介导下才能进入细胞内。

 

这种分子量限制是由肠细胞构成的机械屏障造成的，肠细胞膜、肠黏膜，以及肠细胞间的紧密连接都会阻止药物的通过。

 

 

图2 药物胃肠道吸收屏障

 

大多数小分子物质可以通过被动扩散进入体循环，但外排转运蛋白（如P-糖蛋白）能将亲脂性药物重新排到肠道内，从而降低药物进入体循环的总量，阻碍药物吸收。

 

进入肠细胞的小分子则被肠上皮细胞内的I相和II相酶快速代谢。

 

（2）肝脏吸收屏障

 

肝脏屏障与肠道屏障的不同之处在于它更为均一。

 

肝脏屏障主要由肝脏中存在的大量药物代谢酶形成，它们能将经肠吸收而未被肠道酶代谢的药物灭活。

 

I相和II相代谢酶都在肝脏表达，种类繁多且含量丰富。其中I相酶系统主要为细胞色素P450混合的多功能氧化酶超家族。这类酶形成的代谢物可以进一步经II相代谢酶与亲水基团结合，所以形成的最终代谢物具有高度亲水性，可通过胆汁或血浆进入肾脏，最后随尿液排出体外。

 

肝脏的另一重要屏障为分布在胆小管膜上的各种外排转运蛋白。这些转运蛋白能将母体化合物、I相代谢物、II相代谢物从肝脏排入胆汁，然后再重新进入肠道，即肝肠循环。

 

 

图3 肝肠循环

 

3、药物吸收途径

 

药物在肠道内可通过跨细胞途径和细胞旁路途径被吸收。

 

跨细胞途径指药物通过细胞的管腔顶端膜和基底外侧膜以及细胞内部的水溶性环境进行转运，细胞旁路途径指药物从细胞间的连接处进行转运。

 

跨细胞途径包括被动扩散和载体媒介转运，而细胞旁路主要是被动扩散。

 

小肠吸收面积很大，约100平方米，是药物吸收的主要部位。

 

结肠部位药物吸收有限，且吸收情况受多种因素影响，如肠内未消化食物、细菌和含水量等。

 

基于上述因素，胃肠道转运在药物吸收过程中起着最重要的作用。

 

 

图4 药物吸收途径

 

当药物被吸收进入肠细胞后，可能被肠内多种酶代谢而发生首过效应。

 

即使药物未经肠内酶代谢，也并不能保证其具有高的生物利用度，因为药物经由胃、大肠、小肠吸收后，还会被肝代谢，经历肝首过效应。

 

肠细胞生成的代谢产物，被肝细胞摄取后再经胆汁排泄，可直接或间接地再次分泌回肠腔。而肝细胞生成的代谢产物亦可由胆汁排泄。此外，肠细胞或肝细胞中形成的代谢产物也可进入血液，最终由肾排出。

 

（1）细胞旁路扩散

 

与跨细胞途径不同，细胞旁路途径是指小分子物质经过细胞间的水溶性孔道被吸收进入体循环的过程。

 

肠上皮细胞通过细胞顶端的紧密连接而彼此相连，紧密连接的程度在机体的不同部位会发生很大的变化。细胞间空隙仅为肠上皮细胞总表面积的0.01%。

 

一般而言，具有吸收功能的上皮细胞，如小肠上皮细胞，细胞间空隙更大，因而化合物更易透过。在胃肠道越往下，细胞旁路途径的作用越弱，原因在于上皮细胞间的空隙变小，同时数量下降。

 

对于离子型药物（如钙离子）或载体媒介转运达到饱和后（如多糖、多肽、氨基酸等物质的转运），细胞旁路途径发挥着重要的作用。

 

此外，一些不能进入细胞膜的亲水性带电小分子药物，也可以通过细胞旁路途径穿过胃肠道上皮细胞。

 

通常认为细胞旁路途径的相对分子质量上限是200，但也已证实一些分子量更大的分子可以通过这个途径转运。对于大部分药物的吸收而言，细胞旁路途径并不是一种重要的机制。

 

（2）被动扩散

 

被动扩散是低分子量亲脂性药物的主要吸收途径。

 

在吸收过程中，药物分子以被动扩散方式由高浓度区的胃肠道穿过脂质膜，进入低浓度区的血液中。药物一旦进入血液，能迅速被血液循环带走，从而使吸收部位的血药浓度维持在较低水平。

 

被动扩散转运速率，取决于药物的理化性质、膜的生理状态和药物在膜两侧的浓度梯度。

 

在转运初始阶段，药物在水溶性胃肠液和上皮细胞脂质膜间进行分配，然后，药物穿过上皮细胞膜，进入黏膜固有层内的毛细血管网中。

 

一般认为药物以单一的化学形式被吸收，但许多药物都是弱电解质，在水溶液中可存在非解离型或解离型两种形式。

 

相对而言，非解离型的亲脂性更高，因此更易透过胃肠道细胞膜。因此，弱电解质药物的被动扩散吸收速率，与吸收部位的胃肠液中非解离型所占比例有关。

 

这个比例由药物解离常数pKa和胃肠液的pH值决定。

 

根据pH-分配假说，如果细胞膜两侧的pH值不同，药物（弱酸或弱碱）在膜两侧的电离程度将不同，导致膜两侧的药物总浓度（解离型以及未电离型）也不同。

 

通常，药物电离程度高的一侧，药物总浓度也更大。基于这些原因，弱酸性药物在胃中更易吸收，而弱碱性药物在胃中较难吸收。

 

（3）载体媒介转运

 

理论上，亲脂性药物容易穿过细胞。脂质的细胞膜并不是小分子亲脂性药物的扩散和吸收屏障。

 

其它分子可通过载体媒介机制穿过肠上皮细胞。

 

肠道内存在许多特异性载体媒介转运系统，其机制是分子与转运载体间的特异性相互作用，转运过程具有饱和现象。亲水性小分子可以通过这种途径进行转运。

 

载体媒介转运是一些药物吸收的重要机制，如最常见的β-内酰胺类和头孢菌素类抗生素，是质子驱动二肽转运蛋白的底物。结构与多肽相似的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，例如卡托普利，也是通过载体媒介转运吸收的。

 

（3.1）主动转运

 

主动转运是载体媒介转运的一种，与被动扩散不同，主动转运需要柱状吸收细胞顶端膜上的转运蛋白参与。

 

有些药物可以同时通过载体媒介转运和被动扩散两种途径吸收。一般而言，载体媒介转运对总吸收速率的作用随药物浓度的增加而降低，当药物浓度足够高时，其对吸收的作用可忽略不计。

 

（3.2）易化扩散

 

易化扩散也需要依赖细胞膜上的特殊蛋白质，其与主动转运的不同之处在于，它不能逆浓度梯度进行。易化扩散不需要消耗能量，以浓度梯度作为驱动力，这点与被动扩散相同。

 

当药物分子的大小和极性合适时，顺浓度差进行的易化扩散速率可能比预期的更快。

 

与主动转运一样，易化扩散过程也具有饱和现象，且受竞争性抑制剂的抑制。在药物吸收过程中，除核昔类药物外，易化扩散对其它药物吸收的影响很小。

 

4、药物代谢途径

 

目前，一般认为药物代谢过程分为两步，即I相代谢和Ⅱ相代谢。

 

I相代谢是药物代谢过程的第一步，代谢产物往往成为Ⅱ相代谢反应的底物。

 

I相代谢对总药物代谢的贡献超过70%，而Ⅱ相代谢对人类总药物代谢的贡献不到30%。

 

I相代谢反应通常是氧化、水解和还原，而Ⅱ相代谢反应主要是药物和第一相代谢物与葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸等物质的结合。

 

 

图5 药物I相代谢及Ⅱ相代谢

 

（1）I相代谢

 

在I相代谢反应中，母体药物的分子量要么通过水解和脱烷基化反应下降，要么通过氧化和羟基化反应增加。

 

第一阶段的代谢物通常在生物学上是不活跃的，但偶尔也会生成生物学上更活跃的化合物。

 

第一相代谢反应的另一个重要功能是使化合物更亲水性，进而成为第二相代谢反应的底物。在I相代谢中最重要的酶家族是细胞色素P450(CYPs)，它催化了90%以上的I相代谢反应。

 

（2）II相代谢

 

第二阶段代谢反应，也称为共轭反应，由各种转移酶催化，通常会导致母体分子分子量的增加。

 

第二阶段代谢反应主要增加药物的亲水性，以便使药物从体内消除。第二阶段代谢反应的主要功能是保护以及解毒，因此第二阶段代谢反应产物通常比第一阶段代谢产物具有更弱的生物活性以及毒性。

 

最重要的第二阶段代谢反应酶是UDP-葡萄糖醛酸转移酶以及磺胺转移酶，这两种酶广泛分布于包括肠道在内的许多组织中。