对于原料药的杂质控制来说，起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物可能带入到原料药中，同时起始物料的某些质量属性也可能对后续反应产生影响。

起始物料的杂质控制很重要，是因为：

       其一，起始物料作为原料药的重要组成部分，如果其本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也有可能随之进入后续的反应中，而影响原料药的生产质量；

       其二，起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。

       FDA规定：起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱在化学文献中有详细的说明。拟作为起始物料的化学物质应是分离纯化后的物质，其所含杂质不应是原料药中主要杂质的来源，即起始物料、起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续工艺中生成的转化产物在原料药中的含量不大于0.10%。

❖ 起始原料选择依据

依据ICH Q11起始原料选择依据，起始原料的选择依据以下几条：

1）原料A和B为原料药API构成具有疗效的关键结构片段。

2）原料A和B/中间体C/D质量标准均已建立，相关杂质（有机杂质，致突变杂质，残留溶剂和元素杂质）控制，确保上述杂质经过后续生产工艺可以有效去除，残留符合相关ICH指导原则限度。

3）原料药API中相关药典规定的杂质在制备中间体C和中间体D中产生并且进行控制，确保生产的原料药符合内控标准要求。

4）原料药申报路线与原研厂家路线一致，或甚至更长（若适用）。

5）对于外购物料A和B，进行供应商审计和资质确认，签订质量协议，要求对原料质量可能产生影响的任何变更及时通知药品企业。

❖起始原料控制策略-有机杂质 

       我们根据供应商提供的起始原料的合成工艺，对其中可能存在的有机杂质进行了理论分析。可能存在的有机杂质有：

我们开发有关物质相关方法检测上述有机杂质，杂质控制策略如下：

❖起始原料控制策略-致突变杂质

       根据生产工艺和警示结构，确定产生致突变杂质，并依据ICH M7进行如下分类，确定相应的控制限度。

关注队列（比一般致突变性还毒）

        已确定的某些结构基团具有较高的致癌性，即使摄入量低于TTC水平，理论上仍会具有高致癌风险，这类高效致癌性致突变致癌物，被称为关注队列，其中包括黄曲霉毒素类，N-亚硝基化合物，烷基-氧化偶氮基化合物。

致突变杂质

       我们开发致突变杂质相关方法检测上述致突变杂质，杂质控制策略如下：

❖起始原料控制策略-残留溶剂

        根据起始原料合成工艺、终产品合成工艺，ICH Q3C，确定控制策略如下：

❖起始原料控制策略-无机杂质(元素杂质)

       根据起始原料合成工艺，如果仅使用钠盐，钾盐，采用炽灼残渣进行控制；如果使用特殊元素杂质，需要根据ICH Q3D进行元素杂质控制。

元素杂质（仅针对口服固体原料药)

       根据起始原料合成工艺、终产品合成工艺，根据ICH Q3D，确定控制策略：

❖起始原料的质量标准

       至少包含外观，鉴别，比旋度（若有手性），有关物质（特定杂质，任意单杂和总杂），致突变杂质（若有），残留溶剂（二类溶剂，若有），干燥失重（控制三类溶剂，若有），炽灼残渣（无机杂质控制）和含量。

*蓝色字体，标准中必须包含项目，黑色字体根据实际检测结构确定是否增订入质量标准

       2015年CDE发布的《化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求》中对起始物料也作出最新规定：

       对于外购的起始原料，如离终产品仅三步化学反应以内，为避免对原料药的质量引入不可控因素，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料，并对杂质进行全面的分析和控制，明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质（如，无机杂质、有机杂质、有机溶剂等），在此基础上采用适当的（必要时经规范验证的）分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，详细提供原料药厂制订的内控标准以及内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。

       综上所述，由于药品是一类特殊商品，其质量能否过关，深刻影响着普通大众的健康问题。重视起始物料的选择及质量控制，从源头把控，不失为保证药品质量的一项上策之选。

参考文献 

ICH Q7 活性药物成分（API）的GMP指南 

ICH Q3A 新原料药中杂质 

ICH Q3C 残留溶剂的指导原则 

ICH Q3D 元素杂质指导原则 

ICH Q11 原料药开发和生产 

80号文化学药品新注册分类申报资料要求