一些药用辅料具有一定的药效，而非人们所认为的是惰性物质且没有药理活性。因此在强调保证其安全性的前提下，我们更加注重对药用辅料功能性指标（Functionality-Related Characteristics, FRCs）的要求。

FRCs在药用辅料标准正文中逐渐成为重要内容。早在20世纪90年代，《欧洲药典》就提出FRCs的理念，并逐渐加入药用辅料标准中，为非强制的协议标准。2007年以后，《美国药典》逐渐采纳了FDCs的理念，推出了通则<1059>：辅料功能性。而《中国药典》2015年版颁布了通则<9601>药用辅料功能性指标研究指导原则。

PART01. 药用辅料功能性指标

药用辅料功能性指标（FRCs）是指药用辅料影响制剂性能的物理、化学或微生物性质，是辅料的结构、组成、加工过程的综合体现，FRCs在应用时应在适当的限度、范围或分布范围内，以确保药品的关键质量在整个产品有效期内保持不变。常见的FRCs有：物理参数如粒度及其分布、密度、黏度、流变学、分子量及其分布等，化学参数如取代度、酸碱度等。药用辅料FRCs逐渐成为药典标准中的检查项，药典中往往时提供特定用途下的FDCs的研究方法，并标示项下要求供应商标明限度范围。药用辅料FRCs往往通过药用辅料功能性指标测定方法（Functionality-Related Testings, FRTs）来实现。

表1 常见的FRCs和FRTs

药用辅料的功能性指标往往因制剂不同而不同，同一辅料在不同剂型、不同用途中FRCs往往有所不同。

PART02. 药用辅料功能性指标的研究方法

药用辅料的功能性体现在：①方便生产：生产过程中（如自动化生产、连续生产等）根据需要改善药物的流动性、可压性等；②方便使用、提高顺应性：如包衣材料可改善药品的感官接受度；③提高药物稳定性：抗氧化剂、缓冲盐可以提高药物的稳定性。

药用辅料功能性指标的研究技术一般按辅料类别进行分类。

下面我们简单举个例子看看药用辅料的功能性研究是如何做的？

表面活性剂聚山梨酯80 FRCs的研究

聚山梨酯80作为增溶剂、润湿剂、乳化剂、生物药物冻干保护剂等广泛用于制剂中，对于其FRCs的研究具有重要意义。

聚山梨酯80为油酸与司盘80（聚氧乙烯山梨坦）的酯，其中的聚氧乙烯：山梨醇（坦）：油酸的比例为（20：1：1）。

聚山梨酯80的FRCs主要为CMC、HBL值、昙点、油酸的脂肪酸组成、过氧化值，有时酸值、碘值、皂化值也被认为是FRCs，但研究表明，前三者尤为关键，对于高风险给药途径，这些FRCs与安全性有密切关系。作为口服、外用等非高风险途径的增溶剂、润湿剂和乳化剂，聚山梨酯80中的油酸比例为58%以上，过氧化值为不超过10，而高风险注射途径时，油酸比例应达到98%，且过氧化值不得过3。近年来，研究表明，油酸的纯度、过氧化值影响聚山梨酯80的CMC和昙点，纯度越高，CMC越低，功能性越好，有利于冻干制剂中对生物制剂的保护。

脂肪酸组成、过氧化值的测定方法参见《中国药典》收载的方法，CMC、昙点、HLB值的研究方法如下。

（1） 临界胶束浓度（CMC）

是表面活性剂发挥其功能的重要指标，测定CMC的方法有以下几种：

表面张力法 

这是一种适用范围广的方法。表面活性剂水溶液的表面张力开始时随溶液浓度增加而急剧下降，到达一定浓度（即CMC）后则变化缓慢或不再变化。因此常用表面张力-浓度对数图确定CMC。用表面张力与浓度的对数作图，在表面吸附达到饱和时，曲线出现转折点，该点的浓度即为临界胶束浓度。

电导率法（测定CMC的经典方法）

只限于测定离子型表面活性剂。用电导率与浓度的对数作图，在表面吸附达到饱和时，曲线出现转折点，该点的浓度即为临界胶束浓度。

染料法

某些染料在水中和胶束中的颜色有明显差别的性质，采用滴定的方法测定CMC。先在较高浓度（＞CMC）的表面活性剂溶液中加入少量染料，此时染料溶于胶束中，呈现某种颜色。再用滴定的方法，用水将此溶液稀释，直至颜色发生显著变化，此时溶液的浓度即为CMC。

浊度法 

非极性有机物如烃类在表面活性剂稀溶液（＜CMC）中一般不溶解，体系为浑浊状。当表面活性剂浓度超过CMC后，溶解度剧增，体系变清。这是胶束形成后对烃起到了增溶作用的结果。观测加入适量烃的表面活性剂溶液的浊度随表面活性剂浓度变化情况，浊度突变点的浓度即为表面活性剂的CMC。

光散射法 

胶束为几十个或更多的表面活性剂分子或离子的缔合体，其尺寸进入光波波长范围，而具有较强的光散射。利用散射光强度-溶液浓度曲线中的突变点可以测定CMC。此法除测定CMC外，还可以测定胶束的聚集、胶束的形状和大小。

（2） 昙点

也称为浊点，是非离子表面活性剂均匀胶束溶液发生相分离的温度，是其非常重要的物理参数。聚山梨酯类等非离子表面活性剂的溶解度开始随温度上升而加大，到某一温度后其溶解度急剧下降，使溶液变浑浊，甚至产生分层，但冷后又可恢复澄明，这种由澄明变浑浊的现象称为起昙，这个转变温度称为昙点。

（3） HLB值

亲水亲油平衡值是一个相对值，规定亲油性强的石蜡（完全无亲水性）的HLB值为0，亲水性强的聚乙二醇（完全是亲水基）的HLB值为20，以此标准制定出其他表面活性剂的HLB值。HLB值越小，亲油性越强；反之，亲水性越强。

PART03.小结

建立药用辅料功能性评价，其意义在于通过对制剂、辅料、API的全面理解。药用辅料功能性研究是药用辅料的特色研究，就像药物需要安全性和有效性一样，辅料不仅应安全，同时应保证其功能性。