在制药领域，制药用水堪称药品生产的“生命之源”。它广泛应用于药品生产的各个环节，从原料药的提取、制剂的配制到生产设备的清洗等，其质量直接关系到药品的安全性、有效性和稳定性。而对制药用水进行科学合理的监测，通过明确监测指标与频率，是确保其质量达标的核心环节。本文将深入探讨制药用水的监测指标与频率，以保障药品质量安全。 

水是制药工业中应用最广泛的工艺原料，贯穿于药品生产全过程，包括作为药品的组成成分、溶剂、稀释剂以及用于设备和容器的清洗等。《药品生产质量管理规范（GMP）（2010年修订）》规定制药用水至少应当采用饮用水。此外，2023年发布的新版GMP指南针也对制药用水提出了更为全面和细致的要求，旨在确保制药用水的质量得到有效控制。

制药用水的类型及特点

制药用水根据其质量和用途不同，主要分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。饮用水为天然水经净化处理所得，可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。纯化水是饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备而成的制药用水，不含任何附加剂，可用于配制普通药物制剂。注射用水则是纯化水经蒸馏所得，应符合细菌内毒素试验要求，主要用于配制注射剂。灭菌注射用水是注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。不同类型的制药用水，因其制备工艺和用途的差异，所要求的监测指标和频率也有所不同。

制药用水的常用监测指标

（1）物理指标

● 电导率

反映水中离子浓度的大小，是衡量制药用水纯度的重要指标之一。电导率过高，说明水中离子杂质较多，可能影响药品质量。例如纯化水的电导率在25 ℃时一般不得超过5.1 μS/cm。

● pH值

合适的pH值范围有助于维持药品的化学稳定性。不同类型的制药用水pH值要求有所差异，如纯化水的pH值应为5.0-7.0。

（2）化学指标

● 重金属含量

重金属如铅、汞、镉、铬等在人体内蓄积会产生严重的毒性作用。制药用水中对重金属的含量有严格限制，如每1 L纯化水中重金属含量以铅计算不得超过0.5 μg。

● 氯化物、硫酸盐与钙盐

这些离子的存在可能影响药物的稳定性或产生不良反应。药典规定了相应的限量标准，确保其含量在安全范围内。

● 氨

氨的存在可能影响药品的酸碱度和稳定性。制药用水中氨的含量需严格控制，如纯化水中氨含量不得超过0.00002%。

（3）微生物指标

● 微生物限度

包括细菌、霉菌和酵母菌的计数。微生物在制药用水中生长繁殖，可能污染药品，导致药品变质、失效，甚至引发严重的医疗事故。例如纯化水的微生物限度每1 ml不得过100 cfu。

● 细菌内毒素

细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖，可引起发热、休克等不良反应。对于注射用水，细菌内毒素的检测至关重要，一般要求每1 ml中内毒素的量应小于0.25 EU。

制药用水的监测频率

（1）日常监测

● 饮用水

对于作为制药用水水源的饮用水，每日应监测其酸碱度、余氯含量等基本指标，以确保水源的稳定性。每周至少进行一次全面的微生物限度检测，以及电导率、重金属等化学指标的抽检，及时发现水源可能存在的污染问题。

● 纯化水

纯化水系统在运行过程中，应每2-4小时监测一次电导率、pH值等物理指标，实时掌握水质变化情况。微生物限度检测至少每周进行一次，确保微生物数量在可控范围内。化学指标如重金属、氯化物等可每月进行一次全面检测，保证水质符合纯化水质量标准。

纯化水取样监测项目及频率表（图片来源：GMP指南）

当前，国际上的普遍做法是对纯化水系统的关键使用点（即供水用于原料、直接与产品接触或用于最终漂洗的地点）和非关键使用点均实施不同的监测计划。例如，ISPE的《良好规范指南：制药用水、蒸汽、气体的取样》中明确了在PQ阶段2和PQ阶段3（其中PQ阶段3也可作为日常监测计划的参考）下，关键使用点与非关键使用点应采取的不同监测频率。

纯化水的监测及频率图片来源：GMP办公室

● 注射用水

2025年版《中国药典》注射用水检测指标共有9项，分别是：性状、pH值、氨、硝酸盐、亚硝酸盐、电导率、总有机碳、细菌内毒素、微生物限度。由于注射用水直接用于注射剂的配制，对其质量要求极高。每小时需监测电导率、pH值等物理指标，确保水质稳定。微生物限度和细菌内毒素检测应每天进行，保证注射用水的无菌和无热原性。化学指标的全面检测每半月进行一次，严格把控注射用水的质量。

注射用水取样监测项目及频率表 图片来源：GMP指南

（2）定期监测

● 系统验证期间

制药用水系统初次投入使用、进行重大维修或改造后，需进行全面的系统验证。在此期间，应增加监测频率，对各项指标进行连续、频繁的检测，以确认系统的稳定性和可靠性。通常情况下，在系统验证的前两周，每天都要对所有监测指标进行检测，后续可根据验证情况逐渐调整监测频率。 

● 长期稳定性监测

为考察制药用水系统的长期运行情况，每季度或每半年应进行一次长期稳定性监测。监测内容涵盖所有的监测指标，通过对长期数据的分析，评估系统的运行状况和水质变化趋势，及时发现潜在的质量风险。

（3）特殊情况监测

当制药用水系统出现故障、维修、更换部件或水源受到污染等特殊情况时，应立即增加监测频率，对水质进行全面检测。在采取相应的纠正措施后，持续监测水质，直至各项指标恢复正常并稳定运行，确保制药用水的质量不受影响。

不同国家和地区的监测指标与频率

不同国家和地区都会根据各自的药典标准和法规，对制药用水进行严格的监测和控制，以确保药品的质量和安全。此外，不同国家和地区的药典对制药用水有不同的分类和质量也有要求，具体的监测指标主要包括微生物指标、化学污染物、物理性质等，而监测频率则会根据不同类型的制药用水和生产过程的需求有所不同，具体如下：

不同国家和地区对于制药用水的监测对比情况 图片来源：作者绘制

总结

制药用水的监测指标与频率是一个复杂而严谨的体系，需要制药企业高度重视并严格执行。尽管不同国家和地区对制药用水的监测指标和频率要求虽然存在一些差异，但总体上遵循相似的原则，例如都需要对电导率、pH值等化学指标；细菌内毒素等微生物指标进行定期监测。因此，准确、及时地掌握制药用水的质量状况，能够有效预防药品生产过程中的污染和变质风险，确保药品的有效性和稳定性。

除此之外，符合法规要求的监测也是制药企业合规生产的必要条件，有助于企业避免因药品质量问题引发的严重后果，维护企业的声誉和市场竞争力。总的来说，严格按照规定的监测指标与频率对制药用水进行监测，是保障药品质量安全的基础。

参考资料：

[1] 中国药典委员会, www.chp.org.cn.

[2] 游小杰,颜若曦.制药用水系统现场检查的问题分析[J].现代药物与临床,2025,40(1):211-214.

[3] 范一灵,李琼琼,王培恩,等.制药用水及受控环境中寡营养微生物的生物负载监测[J].药物分析杂志,2024,44(11):1899-1908.