影响体外诊断试剂设计开发思路的新老法规差异分析_检测资讯

影响体外诊断试剂设计开发思路的新老法规差异分析

嘉峪检测网 2022-01-11 21:08

前言

2021年8月国家市场监督管理总局发布《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（2021 第48号令）。相对2014年发布的《体外诊断试剂注册管理办法》（2014第5号令）来说，该法规对产品注册申报资料提出了更高的要求。该要求主要体现在新法规纳入了国际医疗器械监管法规的要求与符合国情的监管需求，能更科学与全面地评价产品的安全、有效与质量可控性，从而更能保证注册/备案人履行其对上市后产品的主体责任。

为了规范注册申报资料的要求，药监部门就前述法规发布了配套的《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（分别为2014年第44号与2021年第122号公告）以及相关的配套指导文件。

那么新法规在老法规基础上主要有哪些变化会影响到产品设计开发思路呢？下面笔者通过比对2014年第44号与2021年第122号公告结合配套的指导文件来对影响试剂设计开发思路的新老法规差异进行分析。笔者多年从事定量体外诊断试剂的注册工作，介于个人认知水平的局限性，此文观点可能存在一定的纰漏或片面性，欢迎各位同行批评指正！

01、首次注册新老法规的差异分析

首次注册资料为产品设计开发的输出文档，也是上市前证明产品安全有效的证据。下面通过比对首次申报注册资料的差异要求来对影响设计开发思路的新老法规差异进行分析。

1. 差异汇总

表1 2014年第44号公告与2021年第122号公告的首次注册资料差异汇总表

序号	2014年44号公告目录	2021年第122号公告要求
序号	2014年44号公告目录	目录		变化要点
1	综述资料	综述资料		1.预期用途要求变化 2.增加研发历程
2	产品风险分析资料	非临床资料	产品风险管理资料	风险管理要求更具体
3	/		体外诊断试剂安全和性能基本原则清单	对如下方面提出新的要求： 1.风险管理 2.生产工艺研究 3.原材料研究 4.临床评价
4	产品技术要求		产品技术要求	第三类产品的技术要求附录
5	产品注册检验报告		检验报告	1.取消预评价意见 2.检验报告形式变化
6	分析性能评估资料		分析性能研究资料	研究的项目与方法要求变化
7	稳定性研究资料		稳定性研究资料	研究方法要求变化
8	阳性判断值或参考区间确定资料		阳性判断值或参考区间研究资料	研究方法更明确
9	主要原材料的研究资料		主要原材料的研究资料	研究内容要求变化
10	主要生产工艺及反应体系的研究资料		生产工艺研究资料	要求未变化
11	生产及自检记录		三批产品的生产及自检记录	要求未变化
12	/		证明产品安全性、有效性的其他非临床研究资料	/
13	临床评价资料	临床评价资料		临床评价要求与方法变化
14	产品说明书	产品说明书		预期用途变化
15	标签样稿	标签样稿		增加单独销售要求

1.1 综述资料

1.1.1预期用途

与2014年第44号的要求相比，2021年第122号公告附件4《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》要求的预期用途丰富了对产品适用范围的限定（增加了功能、适用证、适用人群、预期使用者），这些限定因素都是需要临床数据或文献支撑，因此使用这些限定词时需谨慎。

1.1.2 研发历程

2021年第122号公告附件4《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》要求综述资料中阐述产品的研发背景和目的，即要求对设定的预期用途提供科学意义支持（即检测指标与声称功能的相关性）与临床应用的支持（如产品预期为家用的临床需求与可操作性）的证据。

1.2 产品风险管理资料

根据2021年第122号公告附件7《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》要求，风险管理资料包括风险管理计划与风险管理报告，且需定期进行系统性的改进更新，所以风险管理资料不仅限于注册申报提交的资料。此外附件7对体外诊断试剂提出了风险识别的要求（如A1.9、A3.5、A4、A5.2g、A8.2、A8.3等）与风险控制的要求（A1.3）。

1.3 产品技术要求

与2014年第44号的要求相比，122号公告附件4《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》要求的技术要求附件删除了对第三类产品半成品的要求，

但是对主要原材料（指影响检测反应的灵敏度与特异性的生物活性物质）与生产工艺（如关键工序和特殊工序、质量控制节点）要求不变，因此对第三类产品来说主要原材料或生产工艺变化都需要进行许可事项变更。

1.4 检验报告

检验报告要求的区别相信大家都已熟悉，即新法规认可自检报告和第三方机构出具的检验报告且不再要求提供技术要求预评价意见。决策是否自检或第三方检验时，要考虑以下两点：

a.自定的产品技术要求不再有检测所把关，不满足审评要求的风险会增大，这会可能导致将来的补检甚至临床试验的补正。

b.目前政策还是初步实施阶段，各个省药监局审评尺度的有差异且市场招标方对该类检测报告的认可程度可能不高，导致后续还要重新到检测所检测。

1.5 分析性能研究资料

2014年第44号公告中该部分资料名称为“分析性能评估资料”，而2021年第122号公告中该部分资料名称为“分析性能研究资料”。文字描述的改变说明该部分资料的内容并不仅仅是对已成型的产品评估其技术要求所列性能的符合性，而是对产品性能的研究提出了要求。根据2021年第122号公告、《定量检测试剂性能评估注册技术审查指导原则（征求意见稿）与《定性检测试剂性能评估注册技术审查指导原则（征求意见稿）》的描述，分性能研究的内容与要求和与老法规差异如下表所示，研发人员需考虑申报产品的特点对产品适用的项目展开研究：

表2 新老法规下体外诊断试剂分析性能研究资料的差异分析

项目	新法规要求	与老法规的差异
样本稳定性	明确要求为实际使用过程样本的采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件进行研究。	原来对样本稳定性研究未明确实际使用过程的要求，现在予以明确。按理这些研究结论应体现在说明书中。
样本类型	根据《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》以及器审中心的法规官宣的培训，样本分为可比样本和非可比样本，对可比样本的定义和不同样本的评价要求如下： 1.可比样本定义：性能指标相同、阳性判断值相同、预期人群一致、临床意义、采样部位、样本基质、干扰因素、浓度水平相同的样本。 2.可比样本类型（如血清/血浆）可对一种样本进行全性能研究，再选择具有统计学意义的可比样本进行样本一致性同源比对研究。 3.对于非可比样本类型（如血/尿，血清/全血），应对每种样本进行全性能评估。 4.如果样本的采集、处理方式存在差别，例如使用不同采样器、不同样本保存液、不同处理方法（如核酸提取与纯化等），应分析这些差别的潜在影响，并进行针对性的性能验证。 5.用于性能评估的样本尽可能采用真实样本，并按说明书要求进行采集、处理、运输和保存。如果特定浓度样本难以获得，可采用不同浓度样本进行混合或在样本中添加纯品方式获得。如特定型别的样本难以获得，可合理采用标准菌株或毒株、临床分离培养物等。	原来未定义可比样本，不同样本（血清、血浆、全血）均只需要进行一致性比对。
校准品的量值溯源和质控品的赋值	校准品提供溯源资料、质控品提供不同机型的赋值资料。	要求未变化
准确度（仅适用于定性试剂）	准确度评估方法包括参考品（盘）检测与方法学比对，定性试剂准确度评估方法可参见《定性检测试剂性能评估注册技术审查指导原则（征求意见稿）》，对于半定量试剂尚未发布半定量性能评估注册技术审查指导原则。	要求未变化
正确度（仅适用定量试剂）	根据器审中心云课堂对《定量检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》的解读，正确度为系统测量误差而准确度指多次测量的总误差（包含正确度和精密度），因此指导原则将原来申报资料的“准确度”修正为“正确度”。正确度的评估方法如下： 1.偏差法 a.适用情形：有参考物质（国家标准品、国际标准品、临检中心二级参考物质、自建参考品） b.对至少2个水平参考物质进行检测。 2.回收法 a.适用情形：可获得标准溶液、标准物质或分析物纯品的试剂（如部分临床化学检测试剂）。 b.向临床样本中加入标准物质溶液，体积比不超过10%。检测至少3个浓度水平回收样本。 3.方法学比对 a.适用情形：不适用偏差法或回收法的情形 b.用参考测量程序或同品种试剂进行测值比对。正确度的具体研究方法可参考《体外诊断检验系统性能评价方法》（征求意见稿）第2部分。	要求未变化
精密度	精密度研究包括重复性、中间精密度和再现性，方法参见《体外诊断检验系统性能评价方法第1部分或第6部分。	老法规未对精密度研究提出具体要求，定量试剂仅评估技术要求规定的重复性和批间差。
包容性	包容性指病原体检测试剂和部分人基因检测试剂检出不同型别待测病原体/不同基因型的能力。	老法规未规定
空白限（仅定量试剂适用）	空白限（LOB）、检出限（LOD）和定量限(LOQ)均需先建立后验证，研究方法参考《体外诊断检验系统性能评价方法》（征求意见稿）第3部分。	原来很多定量试剂的推荐行标对空白限的描述为最低检测限，且不规定检出限与定量限的要求，现在新法规对试剂的性能要求更规范了。
检出限
定量限（仅定量试剂适用）
分析特异性	分析特异性研究包括干扰物质和交叉反应研究，方法参考《体外诊断检验系统性能评价方法》（征求意见稿）第5部分。	老法规未明确研究方法
高剂量钩状效应	对适用的产品（如定量试剂的双抗夹心一步法），应评估是否存在高剂量钩状效应（HOOK效应）。	要求未变化
测量区间与可报告范围（仅定量试剂适用）	根据《定量检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》(征求意见稿)的描述，线性区间、测量区间与可报告范围需先建立后验证，三者的关系如下：建立过程：首先要进行线性区间的建立，然后通过进一步评价线性区间内测值的不精密度与线性偏倚是否满足预设要求来确定测量区间，最后通过研究测值的最大稀释倍数来确定可报告范围；验证过程：用更少的样本量来验证声称的线性区间、测量区间与可报告范围。具体建立与验证方法可参考《体外诊断检验系统性能评价方法》（征求意见稿）第4部分。	老法规未提出定量区间的要求
反应体系	应对样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法、结果判读方式等提供数据支持	原来该部分资料位于《工艺及反应体系体系研究资料》
可用性	家用产品需研究可用性，可与临床性能评价合并进行，可以参考《家用医疗器械体外诊断试剂注册技术审查指导原则》	原来法规未明确
其他	根据产品特性增加研究项目，如核酸检测试剂的核酸提取方法研究、免疫组织化学抗体试剂及检测试剂的免疫反应研究、基于原位杂交方法的检测试剂的杂交效率研究等。	原来法规未明确
不同机型的比较	如果试剂配套多个机型，应先评估各机型工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等是否有差异。如果无太大差异，基于风险分析，可以选择一个代表机型做全性能研究（包括空白限、检出限、定量限、测量区间与可报告范围的建立与验证），其他机型可进行简化的全性能研究（包括空白限、检出限、定量限、测量区间与可报告范围的验证），如果验证结果显示不同机型对某一检测项目性能（空白限、检出限、定量限、测量区间与可报告范围）验证结果存在差异，应针对该项目采用不同机型进行性能建立。	原来法规规定试剂对不同机型均需进行全性能评估
不同规格的比较	如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格进行分析或验证。	要求未变化

1.6稳定性研究资料

体外诊断试剂的稳定性研究包括实时稳定性、使用稳定性与运输稳定性。新老法规下实时稳定性的要求未变；对于使用稳定性，老法规仅提出开封稳定性、复融稳定性与冻融稳定性的要求，而2021年第122号公告更全面地考虑了实际使用时需要获得的参数，因此增加了机载稳定性与校准品校准频率的研究要求；对于运输稳定性，原来法规未明确运输稳定性研究的要求（一般仅做温湿度极限条件下的模拟运输试验），而2021年第122号公告明确，除了运输过程可能涉及的极限环境条件外（如温、湿度、光照等），还需考虑运输过程中出现机械震动、跌落、冲击、堆码等情况时包装对产品完整性的保护能力，这就需进行产品包装研究，可以选择第三方检测机构进行包装保护能力的验证。

1.7阳性判断值或参考区间确定资料

原来国内没有正式发布的法规明确规定阳性判断值或参考区间的研究方法。对于参考区间确定，最近药监局发布的《参考区间注册审查指导原则》（征求意见稿）规定了定量试剂参考区间建立或验证的方法；对于阳性判断值的确定，《定性检测试剂性能评估注册技术审查指导原则（征求意见稿）》推荐定性试剂采用受试者工作特征曲线（ROC）的方法。

1.8 主要原材料的研究资料

122号公告对主要原材料研究新增以下两点要求：

a. 附件4《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》明确要求：如包产品含企业参考品，需提交企业参考品的研究资料，包括来源、组成、阴阳性和/或量值确认等。

b. 附件7《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》B1.1 提到“关于IVD医疗器械的化学、物理和生物学特性，考虑到产品的预期用途，应注意由于所用材料与待检测或测定的标本、分析物或标志物之间的物理和/或化学不相容性而导致分析性能受损的可能性（如生物组织、细胞、体液和微生物）”，因此对于采样器、标本容器等与样本接触的器具要考虑该要求。

1.9生产工艺研究资料

2014年第44号公告中，该部分资料标题为“主要生产工艺及反应体系的研究资料”，而在2021年第122号公告中，该部分资料仅包含生产工艺的研究的资料。122号公告对生产工艺要求未变，但是在附件7《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》A9中明确：对于动物、人体、其他生物物质来源的物料，应对传染源进行源头控制或灭活的要求。

1.10临床评价资料

1.10.1 定义的理解

首先我们需要搞清楚临床评价的定义：即采用科学合理的方法对临床数据进行分析评价，以确认医疗器械在其适用范围下的安全性、临床性能和/或有效性的持续进行的活动。接下来我来分析以下这个定义里的几个关键点：

1）临床数据

临床数据包括申报产品或同品种产品的临床试验数据（包括境内外临床数据）、经验数据（包括文献）和其他数据（如不良事件、上市后监测报告等）。对于体外诊断试剂来说，由于不同厂商的试剂组分与生产工艺千差万别，来自同品种产品的临床数据、经验数据和其他数据不能充分证明申报产品的安全性、临床性能和/或有效性，因此试剂临床评价只能通过临床试验来实现。基于各类别体外诊断试剂的风险等级不一和药监分级管控的需求，体外诊断试剂的临床试验分为正式临床试验与非正式临床试验，即大家熟知的临床试验与免于临床试验，分别由《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》与《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》进行规范。

2）适用范围

对于体外诊断试剂来说，适用范围即预期用途，指体外诊断试剂的用途或功能（包括使用环境/实验室条件要求、使用者、适用证、被测物、样本类型等），其中适应证是指体外诊断试剂诊断、预防、预测、治疗监测或预后观察的疾病或状态，包括适用人群。在新法规下，预期用途不能仅仅写检测某某被测物浓度，而要指明其适用证是什么，并需要临床数据的支持，这就给临床试验的带来了新的挑战。

3）安全性、临床性能和/或有效性

安全性、临床性能和/或有效性是评价医疗器械的指标，其中各个要点的含义如下：

安全性指医疗器械安全性很好理解，即指对患者、使用者、环境等危害程度；

临床性能指医疗器械实现生产商宣称的预期用途的能力（对体外诊断试剂来说，是指由预期使用者在预期使用环境中使用，针对目标人群获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力）；

有效性指医疗器械在其适用范围内获得有临床意义的结果（即临床结局）的能力。

对于体外诊断试剂来说，安全性和有效性不是临床评价的关注点，临床性能是主要的评价指标。

那么体外诊断试剂的临床性能由什么决定呢？即定义中“获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力”与什么相关呢？一方面是检测指标本身与适用证的科学关联程度，另一方面是厂家检测方法的分析性能。对于前者的评价指标需要考虑适用证的差异来确定，比如：适用证为“伴随诊断”的产品设定为无疾病进展生存（PFS）、总生存（OS）等，适用证为“辅助诊断”的产品设定为诊断灵敏度、诊断特异性等，适用证为“筛查”的产品设定为阴性预测值、阳性预测值、拟然比等，适用证为“监测”的产品设定为评价不同时间点采样的被测值与治疗效果和疾病转归的相关性；对于后者的评价指标需要考虑产品的检测特性来确定，比如定性产品定为检测一致性（阳性/阴性符合率、总符合率、Kappa值等），半定量产品定为各等级符合率、阴/阳性符合率及Kappa值等，定量产品定为回归分析的回归系数、截距、相关系数和决定系数等。

对于已上市的成熟低风险产品而言（比如列入免临床试验目录的产品），无需通过临床试验数据证明临床性能中适用证的科学关联程度，仅需临床数据证明产品针对适用证人群的分析性能，所以《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》仅要求进行与同品种产品的检测结果一致性比对。对于新产品来说，二者都要证明，可以采用与参考方法比对来证明其适用证的科学关联度，采用同品种产品进行一致性比对来证明产品的分析性能。

1.10.2 新老法规下临床试验设计的差异分析

新法规对体外诊断试剂临床评价流程（如临床试验研究者与医院职责的划分、知情同意、临床数据来源等的要求）、临床试验设计（如设计类型、对试验时间、样本要求、比对试剂、分层入组等的要求）、临床试验统计（如对临床评价指标、统计人员、临床报告等的要求）以及临床数据递交都提出了新的要求。注册、研发人员需要理清新老法规的差异，以进一步理解新法规的要求，从而减少后续产品注册过程中临床评价的注册发补。以下内容对新老法规的差异进行了分析，以供参考。

表3新老法规下体外诊断试剂临床评价资料的差异分析

过程	项目	新法规		老法规	差异分析
临床评价流程	临床试验医院与研究者（仅适用于临床试验项目）	新《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求确定组长单位和协调研究者，目的在于： a.通过组长单位的伦理委员会负责审查临床方案，来使各个医院统一临床试验方案; b.通过协调研究者负责协调各临床医院的工作来确保临床方案执行的统一性。		老法规未规定。	新法规使申办者与临床试验机构之间的沟通更通畅。
	知情同意（仅适用于临床试验项目）	新《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》删除了考虑临床试验从患者获取样本或试验结果对患者的风险性时免除患者知情同意的情形。因此原来通过走免知情同意途径使用测试剩余样本进行临床试验的情形已经不复存在。		老法规规定了临床试验免除知情同意的情形。	新法规加强了对受试者的保护，从而提高了企业进行临床试验的门槛。
	临床试验数据来源	申报产品的境内外临床试验数据均可用于临床评价，其中境外数据的使用可参考《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》。		老法规未明确。	新法规有助于企业更科学合理地应用现有临床数据进性临床评价。
临床试验设计	评价时间（仅适用于免临床试验项目）	新《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》不对定性和定量试剂进行区分要求，统一为3～20天。		老法规规定定量产品试验检测周期至少5天，定性产品试验检测周期10—20天。	新法规更灵活。
	分层入组与分层统计	需要进行分层入组与分层统计的情形（即分别设计临床试验）如下： a.不同样本类型在临床性能、适用人群、适应证、参考区间等方面存在显著差异时； b.不同疾病类型、疾病进程、年龄段、基因型等人群表现的临床性能（检测灵敏度、检出率、阳性率等）不一样时； c.不同人群的测试结果与同品种比对拟合的线性相关系数（如孕妇非孕妇人群干扰物不一样，对应考核与对照试剂检测结果的相关系数有差异）不同时； d.试剂有不同临床预期用途时。 e.不同样本处理方法、反应条件、反应体系、反应过程（涉及适用机型），可能影响试剂分析性能，这些分析性能的差异可能影响临床性能时。		老法规未明确分层入组与分层统计的要求	新法规的临床实验设计更明确、更科学。
	可比样本与非可比样本	先回顾下本文1.5条对可比样本的定义。新法规对可比样本与非可比样本的临床试验要求如下： a.对于可比样本，如已通过临床前研究证明样本间分析性能无差异时，可仅采用一种样本进行临床试验，也可采集对两种样本进行临床试验（最后当成一种样本合并统计）。 b.对于非可比样本，如通过临床前研究证明不同样本类型之间存在分析性能差异，但不对临床性能造成显著影响时，可以一种样本类型为主进行临床试验，样本例数满足法规要求，对其他样本类型适当纳入一定比例的阳性和阴性样本，进行同源比对。		老法规未区分可比样本与非可比样本
	设计类型（仅适用于临床试验项目）	1.根据适用证来确定设计类型，一般情况为观察性研究，对于预期为伴随诊断和预后的为干预性研究。其中，观察项研究又分为横断面研究（即同一时间采集不同患者的样本进行研究，一般情况都适用）和纵向数据研究（即对同一患者不同时间段采集的样本进行比较研究，适用于适用证包含监测功能的产品） 2.根据10.1.1对临床性能的解释，临床试验的目的在于：一方面是证明检测指标本身与适用证的科学关联程度；另一方面是证明厂家检测方法的分析性能。对于检测指标与适用证的科学关联程度可以通过设计临床试验（如与临床参考标准或具有相同适用证的同品种产品比对）或其他临床数据（如文献、经验数据等）来证明；对于检测方法的分析性能可以通过与同品种产品进行比对来证明。		老法规未规定。
	比对试剂	1.基于列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》的产品为成熟低风险产品，且有已上市的同类产品，《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》不要求对检测指标与适用证的科学关联程度提供临床数据支持，仅需要提供与对比试剂的比对数据。选择比对试剂前需要根据《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》附件所列条款确保该试剂覆盖申报产品的预期用途且性能与原理不劣于申报产品，从而确保比对试剂为同品种且满足性能比对的要求。 2.对于未列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》的产品，如有同品种上市，若有充分的临床数据（如文献、经验数据等）证明检测指标与适用证的科学关联程度，仅需设计临床试验来证明产品与同品种的分析性能的一致性时，笔者认为也应先参考《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》附件的要求评估所选的同品种产品是否满足要求，否则需要增加临床证据进一步证明。		老法规未明确。	新法规规范了用于比对的同品种产品的要求，使临床证据的来源更科学合理
	样本的要求	样本选择	对于试剂检测结果有明确疾病指向的产品，其纳入的样本所来源的病例（包括阴阳性样本）应有明确的临床诊断信息，如诊断信息与检测结果或预期用途不相关，应在临床试验数据表的“背景信息”中说明入组的合理理由。	未明确规定入组样本应为适用证人群。	新法规下样本入组要求更严格，增强了临床试验数据的证据力度。
		样本来源	样本来源可以是第三方医院、医院冻存样本库、商业样本库，但是要保证样本的可追溯性和全面性和偏倚可控性。	老法规未明确。	新法规给了企业更多选择。
		样本类别	可以是前瞻性样本也可以是回顾性样本，可以是真实样本也可以纳入人工添加或混合样本（人工样本或混合样本仅适用于列入免临床试验的项目，要说明纳入合成样本的合理理由，且数量控制在20%以内），同样需要保证样本的可追溯性、全面性和偏倚可控性。临床统计时应进行两次统计分析（包括/不包括人工制备样本），并对统计结果分析人工样本和真实样本检测结果的差异。	老法规不允许临床试验使用合成或添加样本	新法规对免临床试验项目放宽要求。
		样本数量	1.免临床试验项目至少100例； 1. 临床试验项目 1.1 总要求根据产品的预期用途，床适应证、不同亚群基因型分配、不同参考区间、干扰因素、临床使用中的可接受标准等综合情况充分考虑各种影响因素，采用合理的方法确定样本数量。 2.2 分析性能评价的样本量估算 1）普通定性产品根据预设的P0、PT计算。 2）普通定量产品 a.对于有医学决定水平的定量检测试剂，可以进行按定性试剂样本量估算方法计算； b.可不预先估算样本量，只要最终的样本量满足线性范围内样本浓度水平均匀分布且医学决定水平附近有一定数量的样本即可。 2.3评价检测指标本身与适用证的科学关联程度的样本量估算结合产品的临床适用证对应的性能指标来评价达到预期评价标准所需要的样本数量。如适用证为筛查类产品应通过评价试剂的阴性预测值、阳性预测值、拟然比等所需样本量结合该疾病的发病率和流行率来预估总样本数量。	老法规规定了具体的样本数量	新法规对样本量的要求更科学。
		阳性率	1.免临床试验项目：规定定性试剂阳性样本量至少50例，不再要求定量试剂的阳性样本数，但样本需浓度覆盖线性范围且满足产品相关指导原则（若有）规定的阳性或阴性样本例数的要求； 2.临床试验项目：定性试剂的阳性样本数量通过样本计算获得，不规定定量试剂阳性样本数，但样本需浓度覆盖线性范围且满足产品相关指导原则（若有）规定的阳性或阴性样本例数的要求。	老法规规定了阳性率的要求。	新法规不对阳性率进行刻板要求。
	偏倚的控制	临床试验的偏倚的控制应贯穿整个临床试验过程中，新法规要求临床报告中对不同临床试验机构做的数据进行偏倚和中心效应分析。大家可以学习器审云课堂“临床与生物统计二部”的《体外诊断试剂临床试验中的主要偏倚来源与偏倚控制》来了解偏倚控制过程。		老法规未具体规定	新法规使临床试验结论更可靠
临床试验统计	临床性能评价指标可接受标准的确定	临床性能评价指标应根据产品的适用证与产品检测性能确定，详见1.10.1所述。性能评价指标的临床可接受标准可以参考临床文献、行业共识等，或者进行探索性试验确定，应在临床试验方案中明确这些参数的确定依据。		老法规未具体规定	新法规要求临床试验设计的逻辑性更强
	临床统计人员要求	统计人员可以是申报企业人员也可以是其他相关方人员，只要有统计能力，无需提交专业证明或能力证书证明		老法规要求统计人员不能是申报企业的人员，且需提供能力证据。	新法规去掉了多余的形式主义。
	临床报告与小结（仅适用于临床试验项目）	临床试验结束后各临床试验机构出具临床试验小结，然后由申办者与协调研究者对所有临床试验数据进行汇总和统计分析后完成临床试验报告，格式要求后续可参见《医疗器械临床试验质量管理规范》及其附件体外诊断试剂临床试验报告范本（尚未发布），临床报告仅需组长单位盖章。		老法规要求出具分报告与总报告，且总报告要求每家医院盖章	新法规减少了企业冗余的工作量。
临床数据递交（仅适用于临床试验项目）		临床试验结束后需要按照《体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则》的要求汇总数据，并在注册申报时提交电子申报系统。		老法规未要求	新法规使审评工作更顺畅

1.11 说明书

新老法规对说明书内容的要求基本未变，应当符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和相关法规、规章、规范性文件、强制性标准的要求。但根据2021年第122号公告对产品预期用途的规范化，对应的说明书有以下3点新的要求：

a. 根据体外诊断试剂的定义，说明书应明确预期用途中的适用证，如不能仅为“本产品用于定量/定性/半定量检测XXX样本中XXX的浓度”，应加上“临床上用于……”。

b. 说明书中描述的预期用途应慎用限定词，因为所有限定词均应有数据支撑。

c. 非体外诊断试剂类别的配套产品（如采血针、拭子等划分为医疗器械的产品）不能纳入说明书的产品组分中。

1.12 标签

新法规下标签要求仍然参照《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局局令第6号）的要求。但《体外诊断试剂注册与备案管理办法》第一百一十四条新提出了注册单元内组分（如校准品与质控品）可以单独销售（这里单独销售仅指售后服务过程中销售给原买家）的要求，这样减少了企业针对单独销售组分注册新证的成本。那么用于单独销售的组分标签需要注明产品全部信息，包括：产品名称、组分名称、注册证编号、储存条件、生产厂家、生产日期、有效期、批号、原说明书规定的配套使用要求（如试剂的批号要求等）。

02、变更注册新老法规的差异分析

新法规（《体外诊断试剂注册与备案管理办法》和2021年第122号公告附件6）与老法规（《体外诊断试剂注册管理办法》与2014年第 44号公告附件5）分别对变更注册的要求做出了规定，二者差异体现在以下几个方面：

表4 变更注册新老法规差异分析

对比项目	新法规	老法规	差异分析
可走许可变更的项目	a.产品名称 b.包装规格 c.产品储存条件及有效期 d.适用仪器 e.阳性判断值或参考区间 f.产品技术要求、说明书变化 g.第三类体外诊断试剂原材料、生产工艺、反应体系变化 h.适用的样本类型 i.适用人群 j.适用证 k.主要组成成分 l.进口体外诊断试剂生产地址变化。 m.其他可能改变产品安全有效性的变化。	a.包装规格 b.产品储存条件和/或有效期 c.适用机型 d.阳性判断值或参考区间 e.产品说明书和/或产品技术要求中文字的修改 f.产品技术要求 g.抗原、抗体等主要材料的供应商 h.变更检测条件 i.增加临床测定用样本类型 j.增加临床适应症的变更 k.进口体外诊断试剂生产地址的变更 l.其他可能影响产品有效性的变更	新法规变更项目增加了产品名称、生产工艺、适用人群、主要组成成分的变更事项。
需要临床评价资料的许可变更项目	（1）适用的样本类型变化。注：增加可比样本不用提交临床评价资料（2）适用人群变化。（3）临床适应证变化。（4）其他显著影响产品临床性能的变化注：所有变更都要评价是否对产品临床性能产生影响，如评估有影响则需要临床试验，比如增加的适用机型与原机型有很大差异等。	（1）变更抗原、抗体等主要材料的供应商（2）检测条件（3）阳性判断值或参考区间（4）增加临床适应症（5）增加临床测定用样本类型	新法规更多地把变更风险控制的决定权交给了企业
不走可变更项目	产品的核心技术原理等发生实质性改变，或者发生其他重大改变、对产品安全有效性产生重大影响，实质上构成新的产品的，不属于注册变更申请事项。个人理解包括以下情形： a.方法学改变 b.校准品溯源改变； c.主要原材料（如抗原抗体结构）实质性改变；d.改变产品后导致性能降低的情形。	以下情形不属于变更申请事项： a.产品基本原理改变 b.产品阳性判断值或者参考区间改变，并具有新的临床诊断意义（新法规下可变更？可提前审评咨询。） c.其他影响产品性能的重大改变	新法规更多地把变更风险控制的决定权交给了企业
佐证资料要求	新法规明确提交佐证资料的思路： a.变更对产品安全性、有效性可能产生的影响 b.变更对产品安全性、有效性影响的研究方法（非临床研究和/或临床评价）的选择依据、验收标准。 c. 结果的总结以及结论。 d.论证上述证据用于支持本次变更注册的理由及充分性。	老法规规定每类变更需要提交的资料要求	新法规在授人以渔而不再授人以鱼：不再规定具体的佐证材料要求，强调佐证资料的逻辑性与说服力。
体系核查要求	变更的具体原因或目的涉及原材料、生产工艺变化或其他重大变化的可能触发体系核查	老法规未规定变更触发的体系核查的情形	体现了新法规下监管机构创新监管、促进公平竞争的原则。

03、延续注册新老法规差异对设计开发思路的影响

根据2021年第122号公告附件5与2014年第44号公告附件4的要求，新老法规对延续注册申报资料的要求未变。但是对涉及强制性标准或国家标准品发布的延续注册流程要求有所改变。原法规《食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知》食药监械管〔2015〕247号（现已废止）规定延续注册过程中如果涉及强制性标准更新可以同时变更至符合强制标准要求，这样会因为涉及检验强制标准相关指标导致延续注册耗费很长时间，有可能导致原注册在延续过程中失效，也无法使延续注册遵循“不改变原产品”的原则。为了加强强制性标准的落地执行，同时为了保留延续注册的初衷，2021年10月28日国家药监发布了《关于新法规实施过渡期技术审评有关事宜的通告》（2021年第14号）。该通告对涉及强制性标准与国家标准品更新的变更注册与延续注册流程进行了规定，笔者根据个人理解做了思维导图（见图1）。注册、研发人员应该综合考虑强制性标准执行时间和注册证的失效日期来确定提交变更注册和延续注册的时间节点，既能保证产品满足强制标准的要求又能保证产品注册证不过期。

04、结语

此文为笔者根据2021年11月24-26日与2021年12月16日-17日器审中心组织的培训和器审云课堂的相关课程的授课知识并对照新旧法规条款的理解进行汇总，耗费了不少精力。此文仅对产品设计开发涉及的注册流程的大体思路进行汇总分析，希望能对各位同行在注册决策和研发方案的建立过程中起到抛砖引玉的作用。如有收获，别忘点“赞”和“在看”予以支持，不胜感激！

影响体外诊断试剂设计开发思路的新老法规差异分析

图1 2021年第14号公告的思维导图

来源：德大器械产业管家

影响体外诊断试剂设计开发思路的新老法规差异分析

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