如下图所示，按照方法生命周期管理，采用QbD进行分析方法验证与采用QbD进行工艺验证类似，指的是：在从方法设计阶段开始的整个方法生命周期内，对数据和知识进行采集并评价，建立科学依据，表明该方法可持续提高质量分析数据。该途径也分为3个阶段：方法设计（第I阶段）、方法确认（第2阶段）和持续方法确证（第3阶段）。

验证分为3个阶段：表示第1阶段、表示第2阶段、表示第3阶段。

（一）方法设计（第1阶段）

方法设计阶段，首先要在理解QTPP和产品CQA以及过程控制要求的基础上确定分析目标概况（ATP）和方法关键性能特性（ATP是方法生命周期所有阶段的焦点）。为建立ATP，有必要确定可指示方法性能的所有特性，如准确度和精密度等，以确保该测量能产生适合于目的的数据。一旦识别了这些方法性能特性，尤其是识别了方法关键性能特性，则接下来就可定义这些特性的目标标准。选择目标标准唯一的一个关键因素是整体工艺能力。拟定的质量标准限度、预期物料属性和工艺参数平均值与变异值等方面的知识有助于设定有意义的目标标准。

一旦定义了ATP和方法关键性能特性，就可进行方法开发和理解方面的活动。首先，选择能满足ATP要求的适宜分析技术和方法条件进行方法开发（可开发一种新方法或者变更一种现有方法，也可直接采用已有方法）。这些分析技术和方法一般包括分析方法原理，仪器及其参数，试剂供试品溶液和对照品溶液等的制备，测量过程，计算公式及范围限度要求等。然后，基于先前知识和风险评估，进行合适的实验研究（必要时采用DOE），以理解需控制的材料属性和方法参数及其与方法性能特性之间的关系，一确保该方法耐用和稳健。最后，开发和定义一系列预期能满足ATP的方法条件和控制措施，以建立方法控制策略。其过程与工艺设计十分类似。

（二）方法确认（第2阶段）

与工艺确定的定义类似，方法确认就是采集并评价来自于方法验证阶段的数据和知识，建立科学依据来表明该方法可始终如一地提供高质量的分析数据。

只有经过确认的方法才能用于物料和产品的检验，也才能可靠地用于产品的内在质量控制和过程分析等。

同一方法用于不同检验项目时，确定内容可能有所不同。例如，采用HPLC进行鉴别和杂质定量检查，在方法确认时要求可以不同。前者可以重点要求确认专属性，后者则可以重点要求确认专属性、准确度、精密度。

作为方法确认活动的一部分而进行的研究需符合ATP定义的特定预期用途。该确认活动可能涉及证明该方法在其使用的预期分析物浓度范围内具有足够的准确度和精密度。

此阶段的关键是在方法设计阶段已确定一系列方法控制策略的基础上，确认该方法可在日常环境中如ATP所需求的那样进行操作，无论该方法是用于研发还是产业化质控。因此，此阶段涉及证明定义的条件（包括规定的供试品和对照品重复水平及矫正方法）能在常规操作时产生满足ATP所定义的诸如精密度和准确度等所要求的数据。这可能涉及重复测量一系列相同的样品以确认方法的精密度是否合适，并通过将分析结果与已知质量的产品进行比较，以证明任何潜在的干扰不会引入不可接受的偏差。

（三）持续方法确证（第3阶段）

持续方法确证的主要目的是药持续确保建立的分析方法在日常使用中能保持在受控状态，包括在方法常规应用中的持续方法性能和相关便更后的方法性能确证。

持续方法确证性能监测指的是：持续安排采集与分析来自于重复样品的与方法性能特性相关的数据，包括对系统适用性测试数据进行趋势分析、对稳定性研究数据进行评估以及对样品日常检测数据的趋势分析等。一旦在常规环境中操作，则应密切关注任何由该方法产生的超标（OOS）或超趋势（OOT）结果。理想状态下，通过使用方法生命周期管理的QbD途径，实验室应较少遇到与OOS相关的分析数据。一旦遇到OOS数据，应确定或排除其根本原因。持续方法性能监测还用于控制方法调整（即在方法设计空间内改变）。

进行方法性能确证是为了确认分析方法在设计空间外的变更对方法性能特性无不良影响。这些确证活动需要通过风险评估来进行，以满足ATP要求。这些活动的可能范围从评估方法变更后的操作能持续满足系统适用性要求，至进行对比研究以证明变更对方法精密度或准确度无不良影响。其目的是提供信心，即变更后的方法所产生的结果仍不符合ATP所定义的目标标准。方法生命周期中可能发生的变更及可能采取的措施如图：

方法确认后，可能涉及在新场所操作而被转移到另一个实验室。为保证接受方可准确可靠地应用该方法，并确保分析结果的连续性和完整性，需按照QbD要求进行合适的方法安装和方法性能确证。方法安装活动的程度基于风险评估。

（四）与传统途径的比较

传统的分析方法验证与传统的工艺验证存在的问题具有相似性。传统的分析方法验证通常由参与方法开发的研发人员完成，方法验证常被认为是一次性事件，基于一般的方法特性和标准，以检查框的方式而不是以其目的来进行验证，验证过程更侧重于产生可接受法规的验证文件，而不能侧重于确保方法在日常使用中能得到较好执行，往往导致分析结果的准确性和可靠性较差。

方法验证后，可能被转移至另外一个实验室。传统的分析方法验证较少考虑常规方法操作环境，缺乏有效采集和转移方法研发人员隐性知识的过程，结果可能导致方法不能如接受方预期的那样操作。然后要花费很大的精力来识别引发方法性能问题的各种变量，并反复进行。方法转移活动通常作为一次性过程进行，存在的风险是该活动更侧重于产生方法转移报告，而不是侧重于确保接受方准确和可靠地使用该方法，并保证分析结果的连续性和完整性。

基于为预期方法用途而定义的特定ATP，方法验证的QbD途径可更灵活地进行所有验证活动，这将淘汰以检查框方式创建验证稳健的不必要和无价值的工作模式。因为QbD途径能被分析方法的所用用户所采纳，所以，该途径也能提供行业术语标准化的可能性，并创建一种相互协调的方法验证途径。QbD途径将术语与工艺验证的术语相一致，支持生命周期管理，删除现有的模糊不清的术语，并阐明方法验证过程的每个部分所要达到的要求。

以有关物质研究方法为例，传统的途径是一种被动思维模式，从杂质分析结果出发，仅从建立的某种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况，而未充分分析与确定可能存在的潜在杂质情况，建立的分析方法不能全面检出这些杂质，故易出现杂质漏检，难以全面掌握产品的杂质谱（impurity profile）。而基于杂质谱分析的QbD途径是一种“以源为始”的主动控制模式，从杂质来源入手，从制备工艺、化学结构和产品组成等的分析出发，评估和预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解产物以及试剂、催化剂残留等杂质情况，辅以适当的强制降解和对照物质加入等手段，考察已建立的分析方法能否将它们逐一检出，并进行相应方法验证。

分析方法验证的QbD途径与传统途径的比较

（五）结语

采用QbD进行分析方法验证的设计、确认和持续确证是药品有效、安全和质量可控的充分保证。要用于基于科学知识与风险评估的QbD理念，进行分析方法确认的设计和确认，以保证分析方法的科学性、准确性和可行性，进而通过分析方法的持续确证，始终如一地提供高质量的分析数据，以有效控制药品的内在质量，降低药品安全风险。

采用方法生命周期管理的QbD途径，对于制药工业的分析人员来说，具有重要意义。制药行业和监管机构均需改进ICH Q2（分析方法验证：正文和方法学）的方式。理想情况下，随着愈来愈多地采用分析方法验证的QbD，将促进ICH Q2的修订，以与ICH Q8-Q11提出的产品和工艺生命周期管理的概念相一致，并切实提高分析方法的可靠性和促进分析方法的持续改进。

（六）关键名词

1、分析目标概况

分析目标概况（ATP）：指导方法验证过程的预期分析应用所要求的所有性能标准组合。ATP定义必须测量的方法性能特性（如精密度）和该测量所要达到的水平（如精密度的目标标准）。ATP要求是一般性要求，主要联系预期目的，而非联系一种特定方法。任何符合ATP的方法都被认为是合适的。

2、方法验证

方法验证，即分析方法验证（analytical method validation）：在其使用的整个生命周期内，进行必要的采集活动，以证明方法能满足其ATP。方法验证包括方法设计、方法确认和持续方法确证3个阶段。

3、方法设计

方法设计（method design）：进行采集活动，以定义方法的预期目的，选择合适技术，并识别出需进行控制的关键变量，以保证方法耐用与稳健。方法设计包括方法开发和方法理解。

4、方法开发

方法开发（method development）：进行采集活动，以选择能符合ATP要求的合适分析技术和方法条件。

5、方法理解

方法理解（method understanding）：从进行的采集活动中获得知识，以理解材料属性和方法参数与方法特性之间的关系。

6、方法确认

方法确认（method qualification）：对方法设计阶段的数据和知识进行采集和或获得必要的实验结果，以证明该方法可满足其ATP。

7、持续方法验证

持续方法验证（continued method verification）：为持续保证方法在常规使用中处于受控状态而进行的活动，包括方法常规使用中进行的持续方法性能监测和相关变更后的方法性能确证。

QbD方法目前主要用于工艺验证和分析方法验证两方面，均需经历生命周期管理“三阶段”的设计、确认和持续确证。实践证明，它是一种科学知识与风险评估有机结合的现代方法。特别强调始与终的辩证统一，期望通过最初的设计，确保最终的质量。

在生产工艺和分析方法这两大领域的具体应用中，传统方法与QbD方法并不对立，后者在前者基础上发展起来的。很多情况下，在工艺验证和分析方法验证过程中，传统方法和QbD方法可结合使用。