仿制药开发立项中参比制剂的解读

制药开发中参比制剂占据重要的作用，无论是原料药、仿制制剂的开发还是一致性评价，均离不开对参比制剂的深度解读。磨刀不误砍柴工，在立项阶段对参比制剂产品进行充分调研，正确把握参比制剂内在品质，认识到风险难点，才能更客观、更理性地评价该项目，保证立项后项目研发的成功率。

 对于参比制剂的研究通常用的流程是：首先要选择参比制剂，充分深入调研其各个方面的资料，弄清楚研究标准和思路，随后根据研究需求获取多批号参比制剂、检测关键指标，全面掌握原研制剂固有属性。

参比制剂质量标准的收集（或类似结构化合物质量标准收集），一般的收集路径：各国药典（USP/EP/BP/JP）原料药及制剂专论、EP数据库、专利、文献数据库、FDA药品说明书、原料药DMF(DMF\EDQM\CEP。

参比制剂说明书可以从官方公布的网站或原研公司与官方书面沟通信息（如与FDA往来信）等方面获得。拿到说明书后，我们可以从说明书中可以得到许多有利于仿制药工艺开发的信息，比如：

01原料药信息

1.1 化合物的化学名、结构式、分子式、分子量、

1.2 其他可能获得信息，包括：体内活性物质API（前体药物、碱基、酸根）、参比制剂API的杂质谱、溶解度、水合物、粒径等。

02用法与用量

2.1最大日计量，以此可以初步确认杂质谱鉴定阈值；

2.2 初步明确是否需要进行与用药器具相容性研究、是否需进行开启稳定性研究、是否需要进行配伍稳定性研究、其他必要的研究（如混悬液的再分散性研究、有刻痕片剂半片含量均匀度等）

2.3 参比制剂理化性质

2.3.1 固体制剂

获知固体制剂的外观性状、规格或标示量、平均片重、内容物、容器大小等、刻痕、包衣、外形尺寸（长度、宽度、体积等）、硬度、干燥剂等。

2.3.2液体制剂

主要确认其外观性状、颜色、装量、密度、黏度、容器大小等

2.3.3 体内药动力学参数

可获知信息包括体内药动学参数、溶出方法、临床研究中的BE信息和药物相互作用、代谢途径等。特别是BCS分类信息，这有助于我们的体外溶出曲线研究，提高BE研究的效率。

2.4. 贮藏条件和有效期

  根据说明书中提到的贮藏条件和有效期，我们可以推断出该参比制剂的稳定性预期，从而进行影响因素试验设计、有利于加速和长期稳定性考察条件及时间点设计，也可以提前确认出是否需要特殊留样设备和试验设备，明确生产基地贮藏条件是否符合要求，提前决定是否因该为此项目重新建设贮藏基地，以免发生后期评估放弃的悲剧。

2.5. 说明书版本号及执行日期  

根据这 我们可以调研原研公司对该产品说明书的变化原因。

2.6.执行标准

2.7.生产企业信息

 另：参比制剂的购买，对于对比研究时，首选原研厂家，或美国橙皮书、日本橙皮书公布的厂家，同剂型同规格不同时间段生产的（效期内前中后）至少需要3批样品。而对于检查项限度设置用时，至少2个批次，最好半年内到效期的产品。购买的参比制剂在核对无误后应建立台帐，按规定保管好，同时保管好发票或购买凭证(提供各批次用量，质量研究、稳定性研究、包材研究、安全性研究等)、拍照留档，按照用途发放。