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嘉峪检测网 2022-04-21 09:27
生物学评价简史
医用生物材料的评价和材料的开发相伴随，为确保安全性，未经过评价的材料不能被应用于临床。随着生物材料和医疗器械的发展，生物材料的评价方法和标准不断完善和细化，操作性更强。
早在1976年，美国国会即立法授权美国FDA管理医疗器械，并实行售前审批制度。1979年，美国国家标准局和口腔协会发布“口腔材料生物学评价标准”。1982年，美国材料试验协会发布“生物材料和医疗器械的生物学评价项目选择标准”。1984年，国际标准化组织（ISO）颁布“口腔材料生物学评价标准”。1986年，美国、英国和加拿大的毒理学和生物学专家制定了“生物材料和医疗器械生物学评价指南”。1987年，美国药典委员会发布了“医用塑料的生物学评价试验方法（体外）”，1988年发布了“医用塑料的生物学评价试验方法（体内）”。1989年，英国发布了“生物材料和医疗器械生物学评价标准”。1990年，德国发布了“生物材料生物学评价标准”。1992年，日本发布了“生物材料和医疗器械生物学评价指南”。ISO在1989年开始研究制定“生物材料和医疗器械生物学评价标准”。
我国在20世纪80年代开始了生物材料的生物学评价研究。1997年，我国开始将ISO10993医疗器械生物学评价系列标准转化成国家标准，即GB/T16886医疗器械生物学评价系列标准。该系列标准是我国医疗器械生物学评价的基本标准，也是目前我国广泛使用的生物材料和医疗器械生物学评价的标准体系。
生物学评价的标准及原则
生物学评价针对直接和人体接触或体内使用的生物医用材料，提供一套系统、完整的生物学评价程序和方法，旨在通过体外试验和体内试验，评价生物医用材料对细胞和动物体可能的潜在有害作用，通过试验综合评价并预测生物医用材料在临床使用的安全性，以将风险降至最低程度。
为确保临床使用的安全性，在完成物理和化学性能、加工性能和灭菌性能等有效性要求后，必须对材料进行生物学评价试验。生物学评价建立在试验基础上，并结合医疗器械风险管理过程进行评价和试验。
生物学评价标准
生物医用材料安全性评价主要采用医疗器械生物学评价系列标准，即ISO制定的10993系列标准（我国国家标准GB/T16886）。ISO10993系列标准由ISO194技术委员会制定，目前已有21个。
这21个标准分别是：GB/T16886医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验；第2部分：动物保护要求；第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验；第4部分：与血液相互作用试验选择；第5部分：体外细胞毒性试验；第6部分：植入后局部反应试验；第7部分：环氧乙烷灭菌残留量；第8部分：生物学试验参照样品的选择和定性指南；第9部分：潜在降解产物定性与定量框架；第10部分：刺激与致敏试验；第11部分：全身毒性试验；第12部分：样品制备与参照样品；第13部分：聚合物医疗器械的降解产物定性与定量；第14部分：陶瓷降解产物定性与定量；第15部分：金属与合金降解产物定性与定量；第16部分：降解产物和可溶出物的毒代动力学研究设计；第17部分：可沥滤物允许限量的确立；第18部分：材料化学表征；第19部分：材料物理化学、形态学和表面特性表征；第20部分：医疗器械免疫毒理学试验原则与方法；ISO/CD10993-21生物医学材料生物学评价标准编写指南。
由于GB/T16886（ISO10993）医疗器械生物学评价标准处于不断更新中，在采用这些标准时应使用最新版本。
生物学评价试验选择和原则
无论国内还是国外，政府批准的都是以终产品形式提供的医疗器械产品，而非用于制造医疗器械的各种材料。因此，生物学评价是对终产品的评价。医疗器械产品的生物相容性不仅取决于材料本身，还取决于材料的加工、生产方式（包括灭菌方法），以及可能存在于终产品中的加工残留物。
进行生物材料生物学评价是测定和人体接触的、构成医疗器械的材料会引起的潜在毒性。如构成医疗器械的材料会直接或通过释放一些物质引起局部或全身生物学反应，引发肿瘤，或产生生殖和发育毒性反应等。因此，对任何用于人体的医疗器械都需要进行试验，以确保将潜在风险降至“可接受”的程度。
生物材料的生物学评价应选择合适的试验，选择试验时应考虑到材料的化学特性及与人体接触的性质、程度、频次和时间。一般来说，此类试验包括：体外细胞毒性试验，刺激试验，致敏试验，急性、亚慢性和慢性毒性试验，血液相容性试验，植入试验，遗传毒性试验，致癌性试验，生殖发育毒性试验等。然而，鉴于特殊医疗器械或材料在器械预期用途、目标人群和人体接触等方面的特性，这些试验可能不足以证明特殊医疗器械的安全性，因此有必要针对特殊的目标器官，对某些医疗器械进行附加试验（如神经毒性试验和免疫毒性试验）。对直接与脑组织和脑脊液接触的神经科医疗器械，需进行动物植入试验，以评价其对脑组织、癫痫易感性、脉络丛和蛛网膜颗粒分泌及吸收脑脊液的影响。
医疗器械生物学评价技术审评关注点和常见问题以及CMDE审评论坛专栏涉及医疗器械生物学评价的相关内容汇总。
生物学评价中免于动物试验的基本条件：
4、产品预期用途改变时；
5、有证据表明产品用于人体后表现了不良反应时。
生物学评价研究资料技术审评关注点：
8、生物学评价报告是否汇总了所有数据和实验结果？是否符合相关规章及标准的要求？
CMDE生物学评价相关问题汇总：
例如，源于全身毒性研究的NOAEL和LOAEL通常用于豁免进行急性、亚慢性或长期全身毒性试验，但是可能与遗传毒性、局部和全身致癌性、致敏、刺激或生殖毒性评价无关（如果在选择用于确立NOAEL或LOAEL的研究中来对这些终点进行评价）
对于含有多种材料的器械或器械组件，如果其中一种或多种材料是新的（即，之前未用于具有相同类型和接触时间的器械），必须分别对新材料组件进行试验以进一步了解该组件的潜在毒性。例如，对于包含新球囊材料的导管输送系统，必须分别对输送系统和球囊进行试验，以确保对每种材料充分进行评价。
如采用终产品进行试验不可行，可考虑采用与终产品以相同的工艺过程制得的试样进行试验，但需对试样的代表性进行充分的分析论证。
另外，当一个器械上有不同的组成材料时，在选择试验样品时应考虑不同成分间可能存在的化学反应，以及不同成分对人体的综合作用。但若医疗器械不同组件与人体接触性质和接触时间不同，应考虑分别进行生物学试验。
另外，对于通过植入方式接触受试品的亚慢性毒性试验，需提供植入剂量的确定依据，如，在动物可耐受情况下，推荐样本植入剂量为拟用人体临床剂量的50~100倍。
对于细胞毒性试验，由于含血清培养基是支持试验体系中细胞生长的必需介质，且具有浸提极性和非极性两种物质的能力，应当考虑作为细胞毒性试验首选浸提介质，此种情况下可仅选用含血清培养基一种浸提介质。对于致敏试验、刺激或皮内反应试验、急性全身毒性试验等项目，需考虑选择极性、非极性两种浸提介质；对于遗传毒性试验，根据GB/T 16886.3标准规定，适当时，应使用两种适宜的浸提溶剂，一种是极性溶剂，另一种是非极性溶剂或适合于医疗器械性质和使用的液体，两种溶剂均应与试验系统相容。
1）对初包装材料的性能进行验证，包括理化性能，推荐进行生物学评价；2）灭菌适用性及灭菌验证；3）按照《GB/T 11417.8-2012 眼科光学 接触镜 第8部分：有效期的确定》进行稳定性试验，建议包含镜片性能、包装完整性，无菌性能等，推荐进行保存液性能研究；4）运输稳定性验证；5）如含有两个及以上包装，应分别对终产品进行全性能检测及生物学评价；6）如采用从未在同类产品中应用的初包装材料，在稳定性实验中，推荐考虑对可能含有沥滤物的溶液进行充分的评价和验证，包括但不限于生物学评价。
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