01、固体口服剂型的优势

当前口服固体制剂药物应用非常广泛，是人们比较常见的药品之一。市场占有率多说明固体口服剂型还是有一定的优势的，其稳定性更好、生产成本低、利于携带并且便于服用、患者依从性高。为了更好地生产出口服固体制剂药物，更大程度地满足人们的需求，加强对口服制剂处方和工艺的研究和开发这是非常必要的。

02、剂型如何选择？

药物制剂是应用于人体前的最后形式，其质量直接关系到药物在人体内疗效的发挥。药物制剂的设计贯穿于制剂研发的整个过程，是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。

剂型的选择取决于药物的理化性质、临床上的需求以及生理因素等：

第一，我们需要了解药物的理化性质，进而通过药物的理化性质选择合适的剂型、处方以及制备工艺；

第二，根据临床需求选择剂型，例如用于危重病人，那么肯定需要起效快，并且方便服用的剂型，所以我们可以选择注射剂、气雾剂或舌下片等剂型；

第三，病人的生理因素也是需要考虑的，因为不同的年龄、性别以及人种，对药物的吸收效果可能是不同的。

03、辅料的选择

处方中除了活性药物成分外，还含有各种非活性辅料。这些辅料一般都具有一定的自身作用，如促进吸收、增强药物稳定性等。药用辅料在制剂开发中起着至关重要的作用，因此，有必要选择合适的辅料并选择合适的用量，以下为辅料的一些理想性质：

是惰性的；

与原料的相容性良好；

无毒的；

价格经济；

与包材相容性良好；

监管机构可接受性好。

1 稀释剂/填充剂

稀释剂的使用范围通常在5%到80%之间。好的稀释剂应具有化学惰性、不吸湿性、良好的流动性、可压性、水溶性、口感宜人且成本较低。常用的稀释剂有乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、淀粉等，但是乳糖不适合乳糖不耐症患者。

2 粘合剂

粘合剂通常以溶液或干粉形式添加。粘合剂通常是亲水性的，亲水性粘合剂在颗粒表面的铺展，可以通过增加润湿性来帮助难溶性药物溶解。然而，粘合剂浓度过高会对片剂崩解和溶出速率产生负面影响。

3 崩解剂

对于片剂来说崩解剂是比较重要的辅料，当制剂与胃肠液接触时，其有助于药片崩解破裂，从而加快药物溶解，促进吸收。

崩解剂分为崩解剂以及超崩解剂：

崩解剂如微晶纤维素、胶体二氧化硅、海藻酸钠和淀粉；

超崩解剂如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。超崩解剂最近被开发用于改善崩解过程，并制成片剂，其在相对较低的浓度下膨胀更快，并具有比普通崩解剂更好的粉末压缩性能。

崩解剂可通过三种形式加入：内加、外加、内加+外加。

4 润滑剂

药用润滑剂具有改善粉末流动性能并减少压片过程中的摩擦的作用，还可以防止药片粘冲以及碎裂。口服固体制剂中润滑剂的用量范围通常为0.25%~5.0%w/w。

润滑剂主要分为三类，即助流剂、抗粘附剂和边界润滑剂：

添加助流剂可通过减少颗粒之间的摩擦来改善物料的流动性；

添加抗粘剂可以防止片剂表面和冲头之间的粘连；

边界润滑剂可减少片剂压实过程中片剂表面与模具之间的摩擦。

滑石粉是最常用的助流剂，也可用作抗粘附剂。由于滑石粉疏水性，所以滑石粉浓度过高会降低药品的溶出速率，这也是绝大部分疏水性润滑剂的特性。因此，润滑剂的用量应控制在1%左右。

5 包衣材料

片剂包衣是将包衣材料应用于片剂表面，以达到制剂所需性能的过程。片剂包衣主要有三种，即糖衣、薄膜包衣和肠溶包衣。下面为包衣的一些优点：

改善药物的味道、气味以及颜色；

提高产品的稳定性；

防止在胃部降解；

提高制剂的机械性能。

04、目前主流制备工艺

片剂的制备工艺可分为两类，直接压片和制粒。选择最佳的制备工艺很重要，因为最终的片剂性能将取决于片剂的制备工艺。工艺选择是基于药物和辅料的化学性质、它们在配方中的配伍性、物料流动性以及其释放速度所决定的。目前常用的技术包括粉末直压、干法制粒以及湿法制粒等技术。

图1. 固体口服制剂制备工艺

1 粉末直压

粉末直压技术可将原料药与辅料的粉末直接混合而进行压片。除了粉末混合之外，过程中不涉及粉末的机械处理，这使得产品易于加工，并且有节能、降低成本的优势。粉末直压的关键是选择合适的辅料解决混粉流动性的问题，因为不涉及制粒，所以需要选择流动性较好的辅料来解决问题。另外就是混粉混合均匀度以及压片时物料分层问题也要重点关注，如果物料分层，可选择堆密度尽可能接近的辅料，不同物料的堆密度相差越大，物料分层的风险是越高的。

粉末直压技术的优势：粉末直压技术的主要优点是经济实惠、步骤较少，降低了能耗。并且该制备工艺不引入湿热，所以是对湿或热敏感的原料药的理想选择。此外，片剂还将具有良好的硬度和脆碎度。

粉末直压技术的劣势：粉末直压技术的主要限制是它不适用所有的原料药。对于高剂量的原料药，如果原料药没有良好的流动性和压缩性，那么将很难实现连续自动压片。而在极低剂量原料药的情况下，片剂的含量均匀度很难满足要求。

如果粉末混合物不能直接压制成片剂，那么我们就需要将粉末造粒以增加流动性。

2 干法制粒

干法制粒工艺适用于对溶剂、热量和水分敏感的原料药。干法制粒工艺比直接压片工艺具有更好的灵活性，并且比湿法制粒工艺成本低，且不需要加热或引入水分。但是干法制粒也有一定的缺陷，如干法制粒机漏粉，经过干法制粒，物料的可压性会损失部分、制粒条带可能不均匀以及条带粘辊轮等问题。

干法制粒中，压辊的压力以及整粒的筛网目数，对于我们最后得到的颗粒质量影响还是比较大的。如果压辊的压力不合适，那么最后导致的结果就是颗粒过硬或者细粉过多。整粒筛网选择的不合适，可能会导致所得的颗粒粒径分布不适用我们开发的产品。筛网较小，所得颗粒最后整体会较小，那么颗粒的流动性可能就会稍差。如果筛网过大，所得颗粒较大，如果再涉及外加原料或者一些其他物料，压片过程中可能会有物料分层的风险。

3 湿法制粒

湿法制粒是一种常用的制粒手段，一般通过搅拌剪切的同时加入含粘合剂或不含粘合剂的液体，将初始的小颗粒粘结在一起。通过湿法制粒可以改善药物粉末的性能，如增加颗粒的流动性，并且减少粉尘。制备成颗粒也有助于放置不同物料之间的分层，从而提高产品的含量均匀度。

湿法制粒要注意粘合剂加入的量以及粘合剂的浓度，这对颗粒的质量有较大的影响，一般粘合剂用量越多，颗粒密度及硬度越高。另一个重要的参数就是搅拌切碎时间，一般情况下，如果搅拌切碎时间短，颗粒的密度、硬度以及均匀性较低；而时间较长，会造成颗粒的密度、硬度较大，最后压片后溶出较慢。所以我们一定要合理地选择制粒参数。

湿法制粒的优点：它提高了粉末混合物的堆密度和流动性，湿法制粒后可防止原料药分离。由于添加了聚合物粘合剂溶液，粉末的可压缩性得到了改善，并且一定程度上改善了疏水性药物的溶解。

湿法制粒的缺点：需要的时间、空间以及成本等都较高。此外，湿法制粒不适用于湿敏和热敏原料药。

05、小结

口服固体剂型药物的开发，始于药物分子的物理化学性质研究，进而根据药物的理化性质以及临床试验等选择合适的剂型、处方以及制备工艺。在进行研发的每个阶段，都应当进行全面的分析和研究，从而确保生产出的药剂符合相关要求和标准。

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