多肽由多个氨基酸通过肽键连接而形成，通常由10~100个氨基酸分子组成，其连接方式与蛋白质相同，相对分子质量500～10000，介于小分子化学药和蛋白类药物之间。关于多肽药物的发展我们一起来看看吧。

多肽类药物将怎样发展？

1922年，人类首次将从动物胰腺中提取的胰岛素用于1型糖尿病的治疗，这也是人类首次使用多肽类药物治疗疾病。而到目前为止，百年来已经有80多种多肽类药物获批上市，用于治疗多种疾病，包括内分泌调节、肿瘤疾病、免疫调节、骨质疏松、多发性硬化、HIV感染和慢性疼痛等。近日，《自然》子刊《Nature Reviews Drug Discovery》期刊发布了文章Trends in peptide drug discovery，总结了多年来多肽类药物发现和开发的关键趋势，并讨论了多肽类药物所面临的机遇与挑战。

01、历史悠久，成绩斐然

人类对多肽药物的探索可追溯至20世纪初。1921年，加拿大一位名叫弗雷德思克·格兰特·班廷（Frederick Grant Banting）的外科医生，成功从狗的胰腺里提取出胰岛素，注射给另一只因切除胰腺而患糖尿病的狗，后者过高的血糖浓度迅速下降。自此，用多肽治疗疾病的百年大幕徐徐拉开。

但由于技术原因及多肽口服生物利用度低、血浆稳定性低等局限，此后数十年间，肽类药物的开发几乎处停滞状态。直到1980年代，使用重组技术生产的人胰岛素以及合成的促性腺激素在商业上取得成功，证实了肽类药物市场的可行性，激发了该领域投资和研究热情。

进入21世纪前十年，每年进入临床试验阶段的多肽类药物有100种左右，而最近十年，每年有400多种多肽类药物进入临床试验阶段。多肽药物迎来爆发期。数据显示，截至2019年5月，全球多肽合成药物相关数量为1153种，2018年上市的多肽药物为198种，其中抗肿瘤领域最多，其次是生殖泌尿系统和性激素、心血管系统用药等。

多肽类药物关键里程碑、开发和药物批准时间线

1954年，美国生物化学家Vincent du Vigneaud博士第一次实现多肽类药物的化学合成，成功人工合成了催产素，并因此获得了1955年诺贝尔化学奖。

1963年，美国生物化学家Robert Bruce Merrifield博士发明了固相多肽合成法，为多肽人工合成翻开了崭新的一页，也因此获得了1984年诺贝尔化学奖。

20世纪80年代重组技术的出现使更大分子的多肽类药物生产成为可能。

随后，通过与脂质、大分子蛋白和聚乙二醇结合来增加多肽分子量的策略，对克服肾脏清除和增加血浆循环时间等问题起到了帮助作用。

02、性格独特，市场巨大

多肽类药物有着独特的特性。多肽一般指由3-50个氨基酸脱水缩合形成的一类单链化合物，介于化学药剂和生物制品之间，可以化学合成。多肽药物具有较多优点——成药性强、活性高，特异性好，毒性反应相对较弱，不易蓄积，药物交叉反应少等。

多肽药物以连续多年的高增长势头受到业界瞩目。根据QY Research统计：全球多肽药物市场规模在2010年约为152亿美元，到2019已超过439亿美元，复合年均增长率达到8.17%，约为全球药物市场规模整体增速的2倍。预计未来多肽药物市场仍将保持7.9%的年均复合增长率。

2019年多肽类药物占全球医药市场的5%，在过去的六十年里，获批的多肽类药物稳步增加。胰岛素和类似药物约占多肽类药物销售收入的50%，其次是Trulicity公司用于治疗糖尿病的胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂dulaglutide。目前获批的多肽类药物中，大多数是激动剂，最常见的靶向适应症与内分泌学、代谢和肿瘤学有关。

多肽类药物市场

03、多肽的发展和未来

以肿瘤疾病为例，在许多肿瘤中至少过表达五种生长抑素受体亚型中一种，这个观察结果不仅推动了亚型选择性类似物的发展，例如lanreotide、vapreotide和pasireotide，而且还引入了肽闪烁显像技术和肽受体放射性核素治疗技术。

重组技术的出现使得使用细胞培养选择性表达内源性人肽和蛋白成为可能，不再依赖合成技术，同时加速了多肽类药物的研究进程。近年来，人们越来越关注扩大遗传密码以生产含有非经典氨基酸的多肽和蛋白质的技术。

近年来，越来越多来自细菌、真菌、植物和动物的多肽类分子被证明比人体内的同类分子具有更好的治疗特性，包括更好的选择性、效力和体内稳定性。这其中来自一些动物的毒液对于多肽类药物发现尤其有吸引力，因为它们提供了数百万种独特且高效的生物活性毒液肽，可以靶向多种蛋白质，包括离子通道，G蛋白偶联受体（GPCR）和转运蛋白等。目前有两种毒液衍生的多肽类分子获批。

免疫抑制剂环孢素的化学结构，最初从真菌中分离

目前大多数多肽类药物都是通过注射给药的，这种方式的缺点包括患者依从性差、可能造成意外伤害、感染等风险。一些在研的替代方法包括植入式泵、液体喷射注射器、可吸入式药品、口服类多肽类药品等。

合成方法和重组技术的改进，以及自动化程度的进步都将继续降低多肽类药品的生产成本。多肽类药品递送技术和多肽受体放射性核素治疗技术的进步也将受到进一步的关注。

多肽类药品市场还有巨大未被满足的治疗需求。在未来，多肽类药品开发将更侧重于提升多肽类药物的特性以及找到它们最有可能成功的靶点类型和适应症。

新一类药物：多肽药物

多肽药物通常是指不超过50个氨基酸（aa）构成的肽链。多肽药物其大小介于小分子化药（MW<500）和蛋白药物(MW>5000)之间，很好弥补了两者之间的缺口，是新一类药物。

多肽作为新一类药物， 在临床应用上和生产制备上体现了自己的优越性。在临床应用上跟单抗药物、重组蛋白药物很相似，特异性强，疗效好；在生产制备方式多肽药物则偏向小分子化药，质量可控，纯度高，结构容易确定。

01、多肽药物优势

多肽药物应用广泛，具有稳定性强、选择性高、副作用低等优势。肽是由多个氨基酸通过脱水缩合形成肽键连接而成的一类化合物，一般氨基酸数目小于10个称为寡肽，10~50个间称为多肽，50个以上称为蛋白质。多肽广泛参与并调节人体各项功能活动，如甲状腺素、胰岛素、生长因子等均属多肽类物质。多肽药物分子量介于生物药与化药之间，主要来源于内源性多肽或其他天然多肽，广泛作用于各项循环系统治疗相应疾病。

表1 多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较

多肽药物主要优势在于特异性和选择性好，很低的浓度就有很高的药效。在人体正常生理调节中，配体（激素或递质）通过与受体特异性结合从而发挥生理作用，类似钥匙开锁一样。在临床应用中，多肽药物通过作用于细胞膜表面的受体，模仿配体的生理作用，从而发挥药效。其结构与真实的生理活性分子相似度高，特异性和选择性较好，药效相对小分子明显提高，一般日常使用剂量在μg-mg之间，很低的浓度就起到很好的效果，除此之外，易代谢，积蓄毒性小，脱靶副作用少。相对于重组蛋白和单抗，多肽药物具有免疫原性低，方便保存，生产成本低和专利易于保护等优势。

图1 多肽药物特异性和疗效优势

02、多肽药物的瓶颈

多肽药物的两大发展瓶颈分别是生产成本高和给药不便。

生产成本高：大品种原料药国际市场25万-50万美元/kg,小品种生产的原料药成本上千美元/g。

给药不便：自身注射不方便+长期频繁注射痛苦；半衰期短，容易被体内的酶分解，排泄速度快；穿越生理屏障能力差，生物利用度低。