概述

稳定性研究实验设计应根据不同的研究目的, 结合原料药的理化性质、 剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。接下来我们就分块进行具体板块的讲解。

样品的批次和规模

通常影响因素试验可采用一批小试规模样品进行。加速试验和长期试验应采用3批中试以上规模样品进行，如片剂、胶囊剂，每批放大试验规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。

包装及放置条件

1、包装材料

包装材料的类别目前常用的药包材按材质可分为:金属、橡胶、玻璃、塑料等。 

(1)金属 金属包装材料对光照、空气及水分的阻隔性能均较好，对药物有良好的保护作用，尤其适用于化学稳定性差的药物。为了保证制剂的稳定性，要求镀层金属不与药物发生化学反应, 并牢固覆盖, 不得有微孔、 裂隙等。 

(2)橡胶 橡胶具有良好的弹性、遮光性和密封性等优点,广泛用于制瓶塞、垫圈、滴头等。 常用的橡胶类药包材有注射液用氯化丁基橡胶塞, 药用合成聚异戊二烯垫片、 口服液体药用硅橡胶垫片等。目前药品包装上使用较多的是氯丁基橡胶。

(3)玻璃 玻璃容器具有理化性质稳定，不易与化学药物发生反应，透气、透湿性小等优点， 是化学性能最稳定的材料之一。广泛用于注射剂、 外用制剂、 口服溶液剂等剂型的包装。《中国药典》规定,按化学成分和性能分类,药用玻璃可分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硅玻璃和钠钙玻璃。其在121℃的颗粒耐水性和内表面耐水性见下表。

药品生产企业应根据药物的物理、化学性质及相容性试验研究结果选择适合的药用玻璃容器。对生物制品、偏酸偏碱及对pH值敏感的注射剂，应选择121℃颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃容器(或其他适宜的包装材料。

药用玻璃容器应清洁透明，以利于检查药液的可见异物、杂质及变质情况,一般药物应选用无色玻璃，但对于光敏感的制剂,可选用棕色透明玻璃包装,其对于波长290~450nm的光线,具有良好的遮光性能,并且随着玻璃厚度的增加,透光率降低,但应注意棕色玻璃中所含的氧化铁容易脱落进入制剂，会对氧化反应起催化作用。

药用玻璃应具有较好的热稳定性，保证高温灭菌或冷冻干燥中不破裂；应有一定的化学稳定性，不与药品发生影响药品质量的物质交换，如不发生玻璃脱片、不引起药液的pH值变化等。

玻璃容器与药物的相容性研究应主要关注玻璃成分中金属离子向药液中的迁移。要求有害物质的浸出量不得超过安全值，各种离子的浸出量不得影响药品的质量，如含碱金属离子的浸出量应不导致药液的pH值变化。且药物原料及配方中的缓冲液、有机酸盐、络合剂乙二胺四乙酸二钠等也会对玻璃容器内表面的耐受性产生不良影响, 因此在相容性研究中应综合进行考察。

(4)塑料 具有良好的柔韧性、弹性和抗撕裂性,抗冲击能力强,不易破碎,质轻易携带, 在输液过程中不需补充空气而避免空气污染药液等优点。广泛用于片剂、 胶囊剂、 注射剂、 滴眼剂等剂型的包装,，是现代医用包装中主要的材料。常用品种包括聚乙烯 (PE)，聚丙作烯(PP)，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等。其包装上的应用主要有药用低密度聚乙烯滴眼化剂瓶 口服固体药用高密度聚乙烯瓶、 聚丙烯输液瓶等。

其对制剂的稳定性影响主要有三个方面:

① 穿透性。外界的空气、水分、氧等可以透过塑遮料进人包装内部，内部的气体，水分、溶液等也可以进人塑料中,故塑料包装易引起药物的氧；较化, 挥发油的逸散, 吸潮, 乳剂的脱水甚至破裂变质等物理和化学变化。 

② 泄漏性。 塑料中加有各种附加剂，包装后附加剂分子会泄漏或移入被包装制剂中造成污染,，影响药物质量，故塑料材料不宜用于需要长期保存的药物, 特别是化学性质不稳定的药物。 

③ 吸附性。 塑料包装容器有吸附药物的作用，可引起主药含量的降低、 防腐力的降低等, 致使药品稳定性发生变化。

2、药包材与药物的相容性 药包材与药物的相容性研究是选择药包材的基础，药物制剂在选择药包材时必须进行药包材与药物的相容性研究， 其研究结果直接关系到中药新药的稳定性。药包材与药物的相容性试验应考虑剂型的风险水平和药物与药包材相互作用的可能性(见下表）。

一般应包括以下几部分内容:

① 药包材对药物质量影响的研究，包括药包材(如黏合物、添加剂、小分子化合物,以及加工和使用过程中产生的分解物等)的提取、迁移研究及提取、 迁移研究结果的毒理学评估， 药物与药包材之间发生反应的可能性，药物活性成分或功能性辅料被药包材吸附或吸收的情况和内容物的溢出，以及外来物的渗透等; 

② 药物对药包材影响的研究，考察经包装药物后药包材完整性、功能性及质量的变化情况, 如玻璃容器的脱片、胶塞变形等;

③ 包装制剂后药物的质量变化(药物稳定性)，包括加速试验和长期试验药品质量的变化情况。

3、中药稳定性研究中对包装材料的要求 加速试验和长期试验所用包装材料和封装条件应与拟上市包装一致。

包装材料的确定：一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料或容器，再结合稳定性研究结果，选择贮存期相对较长， 且药品质量与包装材料均不受影响的材料作为上市包装材料。

对合适包装材料的要求: 长期试验与加速试验结果应显示各考察时间点的各项目结果无明显变化。对药品影响因素试验而言，当药物处于裸露条件下进行试验时, 有的项目可能变化明显, 甚至有的项目不符合规定; 而将包装好的同样药物再做同样试验时, 各取样时间点的各个考察项目的试验结果应无明显变化。

2、放置条件

稳定性试验要求在一定的温度、 湿度、 光照等条件下进行, 这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存运输及使用过程中可能遇到的环境因素。如根据国际气候带，中国总体来说属亚热带，部分地区属湿热带，故长期试验采用温度为(25+2)℃,相对湿度为60%+10%,或温度(30+2)℃、相对湿度65%土5%；具体选择哪种条件，可根据我国南方与北方气候的差异来确定。

稳定性研究中所用控温、 控湿、 光照等设备应能较好地对试验要求的环境条件进行控制和监测, 如应能控制温度 土2℃, 相对湿度 士5%, 照度 +500lx等, 并能对真实温度、 湿度与照度进行监测。