［摘要］ 本文比较了中国改良型新药和美国 505( b) ( 2) 途径产品的定义、特点和分类等法规，然后结 合实际研发经验分析讨论了改良型新药或 505( b) ( 2) 途径产品在药学、非临床研究和临床试验设计与药品 监管当局沟通中的整体考量，为国内企业进行这类药物的中美双报提供参考。

随着2015年以来的我国药品医疗器械审评审批制度改革，鼓励创新，尤其是“全球新”成为制药行业的主旋律。然而创新药物的研发风险高、成本投入多、难度系数大、周期长，因此介于创新药和仿制药之间的改良型新药或美国 FDA 的505( b) ( 2) 途径产品逐渐成为很多医药企业的新热点。该类新药的优势主要包括: ① 成本投入低。统计数据显示505( b) ( 2) 途径仅需耗资200 ～ 1000多万美元［1］， 一个创新药需要耗资15亿美元以上。② 研发周期 短。通过505( b) ( 2) 途径申报历时仅2～5年［1］， 创新药需要15年以上。③ 临床成功率高。505( b) ( 2) 途径产品的研发成功率约是新分子实体的3.6倍［2］。④ 生命周期长。专利保护延长市场独占期， 通过505( b) ( 2) 途径的产品可能有资格获得3～7年的独占权［3］。

目前，国内很多制药企业在开拓国际市场的过程中，正在积极探索改良型新药的中美双报策略，本文通过改良型新药或 505( b) ( 2) 途径产品申报的详细分析，为国内企业进行这类项目的中美双报提供参考。

01中国改良型新药和美国505( b) ( 2) 途径的分类及特点

1.1 定义

1984 年美国国会通过了《药品价格竞 争和专利期恢复修正案》( Hatch-Waxman 法案) ，修订后的《联邦食品、药品和化妆品法案》中定义了 505( b) ( 2) 途径申请为包含完整安全性和有效性的研究报告，但至少有部分信息来源于非申请人开展或申请人无权引用的研究数据。对于新化学实体/ 新分子实体，若申请资料并非来自申请人进行的研究，并且申请人无权引用这部分数据，则这类药物申请也属于505( b) ( 2) 途径申请［3］。

根据 2020 年国家药品监督管理局( NMPA) 颁 布的《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申 报资料要求的通告( 2020 年第 44 号) 》，其中 2 类为 境内外均未上市的改良型新药，是指在已知活性成 分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、 适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药 品［4］。临床优势即患者未被满足的临床需求，可以 表现在通过改良已上市药品而提高有效性、改善安 全性和/或提高依从性等［5］。

因此从定义上看，美国的 505( b) ( 2) 以是否引 用非申请人开展或者运用了无权引用的研究数据为 依据，而中国的改良型新药强调在活性成分基础上 的改良，且以明显的临床价值为导向，并通过充分非 临床和临床试验证明立题目的和依据的合理性。

1.2 分类比较

1999年美国FDA颁布了505( b) ( 2) 途径申请指南《Guidance for Industry Applications Covered by Section 505 ( b) ( 2) 》［3］，指南中介绍了 505( b) ( 2) 途径候选药物的主要类型，NMPA 颁布的 2020 年第 44 号公告中对 2 类细分为 4 种类型［4］。

在药品分类上，新活性成分的修饰、新剂型、新适应证和复方制剂在中国属于改良型新药，与美国的分类十分类似，但是也有一些例外情况，如在美国，即使是新分子实体，如果引用了其他数据，仍然是按照 505( b) ( 2) 途径申报; 又如氘代化合物和前药在中国通常是按照 1 类新药申报，而在美国这 2 类药物一般会引用已批准药物的信息，因此按照 505( b) ( 2) 途径来申报。

02对照品和引用数据的要求对比 

美国 505( b) ( 2) 途径中对于引用数据有以下 几点要求［3］: 通过 505( b) ( 2) 途径的项目开发时， 首先应当确认对照药品，包括产品名称、剂型、规格、 给药途径、新药申请( NDA) 申请号等，以确保对照 药品的安全性和可靠性信息。FDA要求对照药品应具备 2 个条件: ① 对照药品与505( b) ( 2) 途径的药品在药学上具有等效性。② 505( b) ( 2) 途径的药品批准前对照药品已被批准。

提交的完整研究报告中的部分信息可以来源于其他外部资源。引用的数据可以来源于: ① 已发表的文献。申请人可以从中获得汇总数据、结果分析以及结论，但是没有使用原始数据的权利。② 美国FDA已批准药物的安全性和有效性数据，通常来自药品的审评报告以及说明书。

引用数据需要注意，提交任何已发表的研究报告时，必须在已发表数据与申请人开展的研究数据 间进行比较评估。申请人应当在拟申请药物的申报资料和引用的数据之间建立恰当的桥接( 如对生物 利用度数据的比较) ，以证明这种参考和引用的科 学性与合理性。

在 505( b) ( 2) 途径申请资料的每个部分( 包括 说明书) 中涉及引用数据的，应标明出处和来源，建议以列表的形式进行说明。需标明的内容包括: ① 拟递交申请的具体章节中的内容来自美国FDA审评报告或已发表的文献。② 桥接研究。③ 引用 的已发表文献中提及的对照药物的名称或NDA申请号和商品名。

而在中国的改良型新药中，原则上要求活性成分采用境内或境外已上市药品为对照。对引用数据 的要求部分，中国尚未有具体的指导原则要求，可以遵照美国的数据引用原则。

03沟通交流对比  

对于 505( b) ( 2) 途径产品或者改良型新药，由于每个产品可参考的信息以及改良的特点不同，因此没有现成的法规参考，与监管当局的充分沟通是项目成功的重要组成部分，申请人应当及时和药品审评机构进行有效沟通，讨论开发策略的合理性。美国 FDA 鼓励尽早沟通，一般需要与美国 FDA 通过正式的会议讨论药学、非临床和临床试验的整体策略，以及具体的试验设计并达成共识，然后再开展研究。随着NMPA沟通交流机制的更新完善，建议与 NMPA 尽早沟通交流，以便进行充分的资料总结和制定特定的研发策略［5，7 － 8］。

04常见 505( b) ( 2) 或改良型新药整体注册考量 

 4.1 活性成分的改良

活性成分的改良是用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体，或者对已知活性成分成酯、成盐或者改变其酸根、 碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物。

药学方面，对于活性成分的改良，需完成原料药、制剂全套药学研究资料。对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应当遵循药物研发的规律，并和原研药进行全面系统的比对研究，重点关注对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信 息［9 － 10］。

非临床方面，对于这类新活性成分，因其可能会改变原有结构的药动学特征从而影响机体的其他机能，包括药效学、毒性特点等，应当参考立题依据增效、减毒) 提供相应的药效学和毒理研究结果， 并且推荐通过与原形化合物开展充分的药动学研究 比较，从而突出其临床优势［11］。

临床方面，这类化合物虽然是新的分子实体，但是基于已有活性成分的基础上进行的一些改变，应当参照已上市药物进行早期临床药理学探索研究， 按照创新药思路，循序渐进开展临床试验，并与已上市药物进行Ⅲ期确证性临床研究比较以证明其临床 优势［5］。

4.2 新剂型和新给药途径

药学方面，首先需考虑原料药的来源及可及性，要确保原料药符合我国和美国的申报要求。制剂研究需按照新药研发的规律进行，对于超过规定范围的杂质，要与对照药品对比杂质情况，以及非临床、临床及文献等信息进行风险评估以确认其范围的制定依据。确保相关给药途径 下辅料的使用剂量不超过规定范围，如果采用了尚未批准的新辅料，要保证辅料厂商在上市阶段提供符合要求的辅料相关药学和药理毒理学数据。

非临床方面，一般情况下，需要补充药动学桥接试验，阐述这类药物与原制剂的药动学参数差异。推荐与已批准药品进行头对头全面的吸收、分布、代 谢和排泄对比，还应该增加必要的药效学及毒性的比较研究，从而显示其至少不减效不增毒的特点。通过对比研究评价当临床给药剂量改变时，已公开药物的血浆暴露水平是否能够支持该剂量下人体的安全性。此外，对于这类药物均推荐进行临床拟用 给药途径的单次和/或重复给药毒性试验，并进行完整的组织病理学检查［11 － 12］。另外，若采用新的给药 途径可能还需要考虑其他的安全性评价，如静脉给药的血液相容性、局部给药的过敏性和局部刺激性 等。对于引入新辅料的，需要提供新辅料的安全性资料以及辅料在人体中使用的数据。如果现有文献或数据无法支持，则需要进行辅料的非临床安全性评价，可以参考美国 FDA 发布的药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则《FDA guidance for industry: Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients》设计单独的安全性评价试验［13］， 或者也可以在一般毒理学研究中进行伴随研究，但建议以足够高的辅料剂量表征潜在毒性。

临床方面，根据 NMPA 药品审评中心发布的 《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》［5］， 在早期探索研究时，通常需开展与已上市药物进行 药动学比较研究，评价药动学特征是否符合预期，后续需要根据药动学比较研究的结果进一步评估可引用的现有安全性和有效性数据情况，再确定是否可 以申请豁免或需要补充的临床桥接研究策略［14 － 15］。

4.3 新复方制剂

这里的新复方制剂指含有已知活性成分的新复方制剂，即各自的活性成分已经完成相应的药学、非临床和临床研究并获得了批准。

药学方面，复方制剂的杂质研究是关注重点。杂质研究较复杂，应做好杂质来源的归属，关注各主药之间、主药与辅料之间可能存在的反应，关注降解 杂质。

非临床方面，对于复方制剂已有充分的针对各组分的非临床数据，这些非临床研究数据应当足以支持复方制剂临床应用的安全性，否则应当进行附加研究。此外，还需要从联合用药的临床经验、药物-药物相互作用及毒理学安全性等方面考虑是否 需要进行联合用药的非临床研究，如各组分间相互作用是否影响药动学特征、药效学的增效性和毒性的降低或至少不增加毒性的研究。

临床方面，此类药物各单药的药动学、有效性和安全性已进行了充分的临床研究和临床应用证实。临床方面需根据现有的临床数据，结合拟开发的适应证治疗方案( 单药治疗疗效不足、替代治疗、初始 治疗等) ，确定相关的临床试验设计，例如 2 种已上 市的单药成分组成的复方制剂，对于单药治疗疗效 不足的患者，需要确定是否进行药物-药物相互作用研究，同时需要开展复方制剂相对于单药的优效性 比较研究，而对于替代治疗的患者，通常需要进行复 方制剂和单药联合用药的生物等效性研究。

4.4 新适应证

新适应证是指对已获批的药物增加新适应证的开发。药学方面，如果制剂规格满足新适应证的临床需求，根据研发策略，研发早期可以 选择已知的上市制剂作为临床试验用药。在申报时要注明制剂的详细信息，以利于后续的跟踪。对于随机对照的临床试验设计，要考虑进行安慰剂的生 产。当所选制剂规格不满足临床试验的需求，需要重新进行制剂规格的开发，进行新制剂与对照药品的杂质谱比较，确保可以桥接已知非临床数据，否则 可能需要对新杂质进行额外的安全性研究。

非临床方面，通常需要补充新适应证的药效学 及作用机制相关研究，以支持立题依据的合理性。安全性可通过公开的资料进行阐述，主要是评估引用数据是否可以支持拟开展临床试验的临床剂量、 给药频率、给药周期等的设计。若不支持，则可能需要追加相应的非临床安全性资料。

临床方面，这类药物大多属于“老药新用”或新 药的拓展性应用，早期健康人的剂量探索研究是有 据可查的，因此临床开发的重点在于新适应证的有效性和安全性的临床研究。分析早期剂量探索试验的剂量范围、给药频率、给药周期等是否满足并支持新适应证的开发，一般可适当简化早期剂量探索试验，同时在临床研究过程中应结合已有的临床安全性信息进行风险控制，后续患者的研究则应遵照创新药研发的一般规律，逐步递进以证实获益［5］。

05 结语  

在当前国家鼓励创新的大环境下，改良型新药或 505( b) ( 2) 途径产品通过对原有药物进行再次创新，以临床需求为导向，这类药物在研发过程中能够基于现有已批准药物的数据，避免不必要的重复研究，与仿制药和创新药相比有特殊的优势。

企业在进行中美双报时，建议可以与美国 FDA 和我国 NMPA 同步进行早期沟通交流，讨论申报策略和开发方案的合理性和充分性。在研究开发的过程中，严格按照中美双报的法规要求以国际标准开展相关试验研究，保证中美双报注册的顺利进行。

从中国改良型新药或美国 505 ( b) ( 2) 途径注册法规的分类来看，虽然存在分类差别，但不影响具体技术指导原则的要求。药学研究方面，建议综合考量原料药和制剂的可行性，遵循新药研发的药学指南，与美国申报相比，中国申报应重点关注《化学药品创新药Ⅰ期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》。非临床研究方面，建议桥接已有非临床数据，与已批准药品进行充分的对比研究，以支持临床设计为目标，补充完善相关的药效学、药动学和毒理研究。临床研究方面，建议制定合理的临床开发策略，通过一些重要的桥接试验来支持药物的安全性和有效性，对于中美双报的项目，还需考虑不同国家的数据桥接和相互支持。

在实际研发过程中，改良型新药或 505( b) ( 2)途径产品由于其改变特点往往不仅仅局限于单个方面的改变，因此，在开发策略方面，研发人员需要具体问题具体分析，针对具体的品种进行科学合理可行的研究设计并严格执行，满足临床上市的要求。