安瓿瓶、西林瓶小容量注射剂净化车间的生产工艺

Part1  注射剂净化车间的原辅料称量

通常小容量注射剂的原辅料和大容量注射剂的原辅料要求一致，注射剂原料一般要求使用注射级规格，如果达不到要求，可以自己进行再精制，以达到注射级要求；注射剂原辅料对微生物限度、热原等有控制要求。

对于不能无菌过滤的液体制剂和无菌粉针直接分装制剂，需使用无菌级原辅料，并按照无菌工艺进行配液、无菌灌装生产；对于灌装后的产品无法进行终灭菌的，也需要按照无菌工艺进行无菌灌装(或分装)生产。产品能够耐受终灭菌条件的，优先使用终灭菌工艺，并不得以无菌工艺代替终灭菌工艺。同时注射剂原辅料须在洁净区内进行称量，避免受到环境的污染；根据原辅料的物理特性和生物活性，其称量应在完全独立的区域内完成(独立的气流保护和粉尘捕集)。根据投料环境级别要求或工艺风险评估结果，选择D级、C级或A级称量环境。

无菌物在A级条件下的灭菌后容器内进行称量，然后在A级洁净级别下转移至液体容器内，其背景环境须符合B级洁净级别的要求。由于空气中会含有粉尘(来自固体物料)或微粒，可能对人员造成影响，物料的处理过程须对人员进行防护；无菌物料的称量时，人员着装须符合B级洁净级别的要求，除了降低人员对物料的无菌风险外，也起到对人员保护的作用。

原辅料称量有两种方法：一种方法是在原辅料仓库附近设置与生产环境相同洁净级别的原辅料处理、称量分零室，从仓库取出生产所需原辅物料，按照制品处方和生产批量，对原辅料进行称量、分装，并将分装后的原辅料在双层塑料袋内封口后放置在加盖塑料桶内，按照每批投料量送至生产区的称量室进行复核确认、投料、配液。另一种方法是按照原辅料的包装大小从仓库领出一定数量的原辅料，放置于生产区的原辅料暂存室内，根据批生产指令，从原辅料暂存室取出该批生产所需原辅料，在该生产区称量室内的单向流下选择适当精度的计量装置分别对原辅料进行称量和复核，并将其存放在双层塑料袋内封口后备用。

Part2  注射剂净化车间内包装材料(瓶、塞)器具的清洗、灭菌、转运

1 胶塞的清洗、灭菌

①工艺简介：胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理对产品质量起着至关重要的作用，应严格监控每一步骤的质量情况，如清洗过程中检测清洗水的不溶性微粒和可见异物，按照验证的要求进行硅化，确认硅油数量、硅化时间等，严格监控灭菌、干燥的时间、温度、压力等，监测胶塞的无菌性，并检测内素应符合要求。

目前，多数企业选用胶塞清洗灭菌机，胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等步骤可一并完成，能较好满足生产的需求。也有不少企业开始选用即用型或免洗型胶塞(供应商完成清洗)，注射剂净化车间只进行灭菌，即可投入使用；不具备灭菌条件的注射剂净化车间，还可以直接采购免洗无菌胶塞。

胶塞的处理要通过清洗、灭菌、烘干等程序，这些程序可以分开，也可以组合成一个连续的处理系统，以消除或者降低胶塞在处理过程中可能出现的再次污染的风险，如有需要还有硅化工序。目前可采用全自动胶塞清洗机来实现胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥功能，需要根据胶塞的使用要求，规定其清洗程序并对其进行验证。

②胶塞的清洗、灭菌工艺要点：胶塞和淋洗水的洁净度观察：清洗灭菌过程的温度观察与记录：清洗后待使用的胶塞在储存过程中应有防止二次污染的措施；为降低污染风险，须在经验证的储存时间内使用完毕。

③胶塞的清洗、灭菌验证要点：清洗、灭菌、干燥时间的确认；装载量的确认；水温的确认；清洗后待使用胶塞的微限或无菌、热原的确认；清洗后待使用胶塞的贮存条件和贮存时间的确认。

经清洗灭菌后的胶塞须在与灌装环境相同的条件下进行转移；无菌灌装用胶塞须在B+A级环境下或RABS内的胶塞清洗机出口处，对清洗、灭菌、干燥后的胶塞使用双层无菌袋进行分装。将双层无菌袋包装好的胶塞用小车运输至灌装机的RABS旁，在灌装机的RABS胶塞缓冲区内除去第一层包装后进入RABS，在RABS内开启第二层内包装。操作人员通过物料口手套箱操作，将胶塞倒入灌装机的胶塞料斗内。

西林瓶的灌装需要胶塞、铝盖，安瓿瓶的灌装不需要胶塞、铝盖。

2 瓿瓶/西林瓶的清洗灭菌

①工艺简介：安瓿瓶清洗和灭菌自动化程度比较高，目前采用洗烘灌封(轧)联动生产线，可有效提高洗瓶效率，也可避免生产过程中的污染。在生产过程中，应定时抽取安瓿瓶/西林瓶检查洁净度，控制洗瓶速度、检查注射用水压力、洁净压缩空气压力，监控隧道烘箱的温度、压差、网带速度等，此外还应定期监测隧道烘箱内的悬浮粒子等，宜规定灭菌后安瓿瓶/西林瓶的使用时限。中净环球净化可提供净化车间、无菌车间的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

洗烘部分工艺流程基本如下：超声波清洗→循环注射用水粗洗西林瓶内壁、外壁→压缩空气气洗 →注射用水精洗内壁→压缩空气气洗内壁、外壁→隧道烘箱灭菌。

②工艺要点：安瓿瓶/西林瓶的洁净度检查; 灭菌过程的温度观察与记录；空气及水的过滤器滤芯定期更换；空气及水过滤时压力控制。

③验证要点：清洗、灭菌时间的确认；空气压力和清洗水的压力确认；水温的确认；循环次数；灭菌设备单向流的洁净度确认；热原的确认。

Part3  注射剂净化车间配制工艺

配制是在灌装前将各种原辅料和溶剂混合均匀的过程，包括简单的液体混匀、固体原料的溶解等，也包括乳化等复杂操作；对于液体注射制剂而言，注射用水常作为溶剂来使用，往调配罐内按照工艺要求加入适量的溶剂至适配温度；将称量好的原辅料按照工艺要求的投料顺序投入调配罐内，将液体搅拌均匀溶解，调节pH至工艺要求；符合中间体质量标准后，将液体依次经0.45um、0.22um过滤器过滤后打入储存罐，完成配制工序操作；小容量注射剂的配制工艺，与大容量注射剂的配制工艺相一致。

对于不能做无菌过滤的液体制剂，需要使用无菌级原辅料，并按照无菌工艺进行配液、无菌灌装生产。

Part4  注射剂净化车间灌装工艺

对于终灭菌小容量注射剂，一般灌装封口可以在C级环境下进行，对于高污染风险的终灭菌产品，一般要求在C级背景下的局部A级进行灌装封口。

对于非终灭菌液体灌装(如冻干粉针类产品)，由于无法对灌装后产品进行灭菌处理，该类灌装操作须在B级区背景下的A级进行，并且考虑到无菌生产工艺的特殊性，物料转移一般均需要在 B级背景下密闭转移，或者在B+A环境下转移。非终灭菌的液体灌装须在无菌环境下进行，并且尽量采用自动化灌装系统。若自动化设备安装在隔离器内，将大限度地减少污染风险，可以降低背景区域环境级别。

①工艺简介：对于无菌灌装工艺，在A级区(或在RABS)保护下的西林瓶/安瓿瓶通过传送进入灌装机；器具暂存室已灭菌各种器具(如灌装针头、灌装软管、灌装泵组件)，在单向流A级区或RABS内打开内包装，连接灌装机入口泵，启动灌装机。把胶塞转移至加塞器旁，在单向流或RABS下，把胶塞倒入加塞器上；半加塞后的西林瓶，在单向流保护下送至冻干机内；进料完毕后，插好板层探头，关闭冻干机门，按照规定的冻干曲线进行冻结干燥过程；冻干结束后，开启干燥箱门，在单向流保护下从下至上依次将全压塞的干燥半成品从冻干机干燥箱内取出，送至轧盖缓冲台上。

西林瓶液体灌装、半加塞、冻干、轧盖等工序可以实现全自动化联动线，冻干机可以采用全自动的物料转移及进出料系统。

对于西林瓶、安瓿瓶的液体灌装、配液工艺、灌装工艺是一样的，只是封口工艺有所区别：西林瓶液体制剂需要全加塞、轧盖；西林瓶冻干粉针制剂需要半加塞、冻干、压塞、轧盖；安瓿瓶液体制剂则不需要加塞、轧盖，直接熔封即可。

对于安瓿瓶/西林瓶的终灭菌产品的灌装，不需要严格的无菌工艺。

对于不需要冻干的西林瓶产品，则采用全加塞工艺，直接去轧盖，然后去产品灭菌。

对于安瓿瓶灌装，则不需要加塞、轧盖，灌装后直接加热熔封，然后去终灭菌。

②工艺要点：

a.灌装准备：灌装管道、针头使用前用注射用水清洗并灭菌，应选用不脱落微粒的软管；直接接触液体的气体应经过监测并符合要求，使用前确保经无菌过滤处理，其所含不溶性微粒、无菌、无油项目应符合要求。如果使用惰性气体，则纯度应达到规定标准，按无菌操作安装灌装设备(泵组、针头、管路、保护性气体过滤器和液体分配器)，检查清洗设备和隧道烘箱(介质压力、温度、规格、速度等参数)；检查A级区的层流装置，单向流保护罩发生故障时，应采取应急措施，防止在灌装过程中产生污染，并适当抽样，将故障发生时生产的产品另外放置，并做好标记，当调查结果证明故障对产品质量未造成质量影响时，方可将故障出现时的产品并入同一批内。

b.灌装过程：灌装过程中应定时检查装量，出现偏离时应及时调整；控制压塞的质量；根据评估的结果，需将灌装生产开始阶段(调试阶段)的产品适量舍弃。需进行生产过程中悬浮粒子、空气浮游菌、沉降菌、表面微生物(人员、设备、厂房)各项目环境监测；灌装结束灌装机、操作台面、地面、墙璧等厂房设备设施清洁、灭菌；操作人员应具备良好的卫生和行为习惯，应控制洁净区内的人员数量。