本周群中有同行朋友讨论到一个关于原料药商业化车间，是否可以分至5个车间生产完成，如下：

问题:原料药商业化要分5个车间生产，注册核查和GMP检查能接受么？还是说只能接受1-3个车间？

答：本问题主要涉及核查与GMP合规检查影响。

车间数量越多，对产品质量风险的影响越高。分为5个车间的生产，首先阐述科学性是否合理，是否可以缩至3个车间以内。

其次，分5个车间生产，工艺的可控性和耐用性，产品质量的一致性等是否可以得到保证，并全部通过验证。

分为多个车间类似于分段生产，只是在同一场区的分段，各车间之间的质量管理和衔接是否充分，控制策略是否足够，保证产品质量的一致和可控性。

最后，多个车间的生产，还是需要与监管机构达一致，避免最后的核查时作为一个发现项，会有得不偿失的后果。

IND相关问题

问题1:三期临床试验药品用的原料药（来源为外购）放行，可以仅外观鉴别吗？

答：可以的。具体看制剂生产厂家SOP的规定。

问题2:注射剂测粒径时，用水做溶剂，一般情况下，水和注射剂的体积比，多少合适？

答：要做一下简单的稀释倍数筛选，看看粒径测定的平台期。案例做下来稀释到一定倍数以后，粒径就不随着稀释体积而改变了。

问题3:怎么确定化合物是醋酸盐？核磁测出来基本上1：1，液相也测出醋酸，除了单晶，还有其他方法确定成盐吗？

答：可以通过固态核磁确定，或者通过测试醋酸与自由碱的含量比值确定。

问题4：有个原料药最后一步转盐用到碳酸钠，用什么方法可以测成品中的碳酸根残留呢？

答：评估一下，不控制是最简单的，或者IC测几组数据证明一下，再评估一下不控制，二氧化碳溶于水就是碳酸，检测都不一定能准。

问题5：最新的受理指南要求，项目编号及名称应当保留，意思是说不适用的文件夹或文件也应该保留吗？

答：在目录里说清楚，不适用。

问题6:有了解全球国家对中国临床试验数据的认可度么，包括欧美澳和日韩东南亚，产品想申报国外多个地区，不知道对国内临床数据认的认可度多大？

答：国内的临床数据可以作为支持性数据，国外多个地区的话可能需要有桥接试验，另外人种差异也是能否用国内临床数据的要素。这里面还是比较复杂，我也是基于我的经验浅谈一下，会有不对的地方。

另外日本PMDA对于中国的临床数据认可度不大，大概率在日本进行临床研究。欧美地区都很关注种族差异对药物的安全性影响，所有桥接试验需要有的，东南亚地区不清楚没有弄过。

问题7:请问在1类新药IND的时候1-3-8-5对照药来源证明文件，请问这一项需要提交了吗？

答：是要交的。

问题8:请问申报生产现在模块1的1.3中 提供检查检验文件“现场主文件”大家现在还是按照CDE发的现场主文件来还是按照CFDI发布的“场地管理文件”写？

答：按照CDE发的要求执行。

问题9:关于亚硝胺杂质，想提高亚硝胺的杂质限度（高于AI），通过FDA指导原则的开展Ames试验或者加强版的ames试验可以吗？

答：思路是可以的，如果增强ames证明是阴性的，可以提高到一般的致突变杂质限度1.5ug/天。最终需要与监管机构达成一致。

问题10:最近有没有在江苏局提交上市后生产场地变更的申请，大概需要多久可以办下来？

答：对于优先审评情形：符合创新药、集采急需扩产等条件的申请，审评时间可缩短，但需在技术审评结束前补交稳定性数据（如3-6个月加速试验数据）。此类情形下，整体周期可能压缩至3-4个月。建议参考申报前充分参考《江苏省药品上市后生产场地变更管理实施细则》及160号文要求。

NDA相关问题

问题11:关于小容量注射剂玻璃安瓿的灭菌检漏，如果使用传统的方法，色水检漏，在注册的时候，是否CDE允许，或者会不会受到挑战，不通过的可能？

答：我司的小水针安瓿线均是色水法检漏，通过了一致性评价。

问题12:有个原料药没上药典，执行的是批件标准，其中含量要求不少于98.5%。需要执行药典二部凡例26条规定   上限不得过101%吗？

答：参考原研药，可以与原研药保持一致，比如98.0-102.0%；如果没有说明就按照药典凡列要求，上限101.0%。

问题13:请问发酵类化学原料药目前已批准，起始物料由天然菌种变更为基因工程菌株，变更等级参考什么法规进行划分？

答：参考《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对于发酵类原料药，菌种的变更可能导致产品质量、杂质谱和稳定性等关键属性发生显著变化，需要按照重大变更进行管理。研究工作需要提供变更前后菌种的详细对比研究，包括基因序列、代谢产物指纹图谱等。对变更后的生产工艺进行重新验证，特别是发酵步骤。提供变更后原料药的杂质谱、关键理化性质等质量对比研究数据。提供变更后原料药的稳定性研究数据。

问题14:创新药或改良新药的注册申报，二次注册检验的情形多么？

答：二次注册检验的情形较为常见，主要原因是首次注册检验未能一次性通过或满足审评要求。

问题15:一个仿制制剂，准备报产，但原料药厂家最近做了变更（变更后原料药的杂质谱和关键理化性质不变，仅增加异构体和硫酸盐检测项）。我们制剂验证批用的变更前的原料药。这样的情况，可以走年报吗？还是得做补充申请呀？

答：这个根据变更指导原则评估，应该属于微小，可以走年报。

问题16:有一个非处方药产品，目前正在审评中，还未核查。现在我们想把这个产品另作处方药申报（主要想进医保）。从法规层面是否可行呀？是否需要更换持有人申报？

答：可行。需撤回原OTC申请，重新按处方药要求申报；持有人无需变更，但需确保所有申报资料符合处方药类别。

问题17:一个原料药开发的问题：羧甲基纤维素钠滴眼液品种，以前获批的滴眼液都是用辅料级别的  羧甲基纤维素钠直接做成制剂，现在CDE要求必须使用原料药级别的羧甲基纤维素钠，开发羧甲基纤维素钠原料药可以使用辅料级别的羧甲基纤维素和氢氧化钠一步成钠申报吗？

答：首先必须确保所使用的辅料级别羧甲基纤维素钠符合药用标准，并且在整个合成过程中不会引入任何可能影响最终产品质量的杂质。其次，合成工艺需要经过充分的验证，以证明其稳定性和可重复性，确保每批次的原料药质量一致。建议在申报时提供详细的工艺描述、质量控制标准和相关的研究数据，以支持这种合成方法的合理性。

问题18:原料药商业化要分5个车间生产，注册核查和GMP检查能接受么？还是说只能接受1-3个车间？

答：根据现行法规和相关要求，原料药商业化生产涉及多个车间时，注册核查和GMP检查是可以接受的，但需要满足法规GMP等要求。咨询了一位资深CMC专家，他是说最多见过3个车间，5个车间风险比较大，GMP检查时会有挑战。其实主要担心质量体系和管理，比如清洁验证，转移过程中可能会出现一些差错。

一般情况是受托CDMO方的设备排产计划比较紧张，结合你们这个品种的周期紧张，所以协调了5个车间。虽然说现在没有明文规定在1～3个车间完成，但这种车间多了有风险：

1. 多车间之间产品转移频率增加，增加交叉污染的风险，对共线生产的风险评估要求增加，需要评估到位；

2. 由于GMP步骤在5个车间生产，对受托方的质量体系和人员资质要求也高很多，这些车间的管理是否都严格符合GMP要求，你们公司质量部门在做供应商审计的时候要多关注。

3.现在国内市场卷的厉害，各大CRDMO公司都在降本增效，一个GMP车间的建造和使用成本很高，所以尽可能选头部企业合作。

4. 选择2车间生产，比5个车间，工作会减少很多，尤其是到了后边注册核查，以及GMP符合性检查的时候，都是成本，当然这个主要是代工厂的工作，但也耗费人力和财力。

问题19:一类化药品种工艺验证批次作为注册批次，能用3个月或者1月甚至0月稳定性数据去申报上市么？

答：效期给到会有问题，受理也有可能会有问题。新药12个月，仿制药6个月，受理会被拒绝。

问题20:一类化药普通注射剂申报上市批量想定为20L/批（装量是0.5ml），小于仿制药的那个批量要求（30L/批），这种受理和审评会有问题么？

答：新药注射剂要符合这个原则《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求(试行)》的规定，对于每瓶/支灌装量不超过2.0ml的注射剂，注册批三批中的两个批次应至少达到30L/批，且第三个批次可以低于拟定商业化生产规模的10%，但应至少达到注册批最大批量的25%。

对于以下情况，其仿制药注册批生产规模可低于上述要求：（1）经国家相关部门确定为用于罕见病治疗的药物制剂；（2）按国家规定进行管制的药物制剂。如有其它特殊原因（商业因素除外）无法满足上述基本要求的。