前言
根据《国家药监局综合司关于做好2023年药物警戒重点工作的通知》（药监综药管〔2023〕17号）精神，2023年3月1日，山西省药品监督管理局官网发布“关于开展2023年度药物警戒专项检查的通知”，进一步落实药品上市许可持有人药物警戒主体责任，保证药物警戒工作顺利开展，本文对药物警戒专项检查中主要现场检查关注点进行了分析，新政下可供国内MAH迎接飞检和自检自纠时参考。
一、 专项重点检查对象
1）持有《药品生产许可证》的药品上市许可持有人（简称MAH、持有人）、药品生产企业。
2）重点检查对象：新冠肺炎疫情防控用药、国家集中带量采购中选药品、创新药、改良型新药、生物制品、注射剂等品种持有人，以及品种较多、销售量大的持有人，药品不良反应监测提示可能存在安全风险、出现聚集性信号的品种应重点检查。
二、 8项药物警戒专项检查内容
1）持有人是否建立了药品安全委员会，是否设置了专门的药物警戒部门，是否指定了药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维护。
2）持有人质量管理体系中是否包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，是否对药物警戒体系及活动进行质量管理；是否针对药物警戒体系及活动制定内审计划，并定期开展内审；关键的药物警戒活动是否有记录。
3）持有人是否建立了自主的疑似药品不良反应信息收集途径。
4）持有人对各种途径收集的疑似药品不良反应信息是否开展了信号检测；是否对检测出的信号进行了评价；是否根据省级及以上药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究。
5）持有人是否根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险采取适当的风险管理措施；对药品不良反应聚集性事件是否及时进行了调查处置；是否开展过模拟聚集性信号产生后的处置工作。
6）持有人应当根据法规，及时修订药物警戒工作制度、规程，提供变更后的修订文件。
7）持有人应当制定年度药物警戒质量控制指标。包括个例报告自主采集同比年度增长情况；定期安全性报告（PSUR）和内审检查合规完成情况；信号检测及时率、评价准确率同比年度增长（减少）情况；药物警戒计划（PVP）更新是否及时，是否按计划执行；药物警戒体系主文件（PSMF）文件是否及时更新，记录填写和电子数据处理及时性和规范性是否得到提高；年度培训完成情况和警戒风险控制措施执行情况。
8）上一次药物警戒检查整改完成情况。
三、 MAH如何做好迎检前自查自纠
MAH应做好配合，确保药物警戒专项检查工作要求落到实处，坚持风险管理，防范化解风险。对检查中发现并确认的安全性风险信号要及时开展分析研判，检查发现的重大缺陷项目，要采取风险防控措施，要严防事态扩大。如发现的重大药品不良反应监测信号（聚集性事件）或线索，要及时与公司高层管理层沟通，药物警戒检查要素主要分为5个方面，分别是机构人员与资源、质量管理与文件记录、监测与报告、风险识别与评估、风险控制，8项药物警戒专项检查内容对应每个要素主要自查清单如下：
1、自查3个机构人员与资源问题
1.1 持有人是否建立了药品安全委员会(严重缺陷)
1）药品上市许可持有人应当建立药品安全委员会，药品安全委员会组织结构应包括主要人员姓名、部门、职位信息等。
2）建立药品安全委员会组成人员列表。
1.2 持有人是否设置了专门的药物警戒部门(严重缺陷)
1）持有人（含疫苗持有人）应当设置专门的药物警戒部门。
2）持有人（含疫苗持有人）组织机构图和药物警戒体系组织机构图应能反映药物警戒部门与其他相关部门的关系，如涉及集团持有人层面的药物警戒，图中应反映与集团中相关单位的关系。
1.3 持有人是否指定了药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维护（严重缺陷）
1）持有人应当指定药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维护。
2）持有人指定药物警戒负责人的证明材料，药物警戒负责人简历信息的证明材料，药物警戒负责人在国家药品不良反应监测系统中登记的证明材料。
2、自查9个质量管理与文件记录问题
2.1 持有人质量管理体系中是否包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，是否对药物警戒体系及活动进行质量管理(严重缺陷)
1）持有人质量管理体系文件应包括与药物警戒活动有关的机构、人员、制度、资源等要素及质量管理要求，并与持有人的类型、规模、持有品种的数量及安全性特征等相适应。
2）持有人应对其药物警戒体系及活动进行质量管理，不断提升药物警戒体系运行效能，确保药物警戒活动持续符合相关法律法规要求，质量管理活动应有相关记录等。
3）持有人应当概述药物警戒关键活动的流程，包括但不限于：疑似药品不良反应信息的收集、处置与报告，药品安全风险识别、评估与控制，安全性信息沟通，重要药物警戒文件的撰写、审核与提交。
4)持有人应当建立管理制度和操作规程文件列表、药物警戒体系性能指标考核结果、主文件修订日志。
2.2 是否针对药物警戒体系及活动制定内审计划，并定期开展内审(严重缺陷)
1）持有人应当针对药物警戒体系及活动制定内审计划，并定期开展内审，当药物警戒体系出现重大变化时，应当及时开展内审。注：这里的内审不包括药物警戒部门组织开展的内部质控活动。内审至少一年开展一次。
2）建立已完成和计划开展的内部审核列表。
2.3 关键的药物警戒活动是否有记录(严重缺陷）
1）持有人应规范记录药物警戒活动的过程和结果。
2）关键性药物警戒活动应有记录，如：质量管理、内部审核、组织机构、人员与培训、设备和资源、信息收集、报告评价与处置、报告提交、信号检测、风险评估、药品上市后安全性研究、定期安全性更新报告、风险控制措施、风险沟通、药物警戒计划、文件记录和数据管理、药物警戒体系主文件等。
2.4 记录与数据是否真实、准确(主要缺陷)
1）药物警戒记录与数据应真实、准确。
2）关键性药物警戒活动相关记录、关键的药物警戒活动数据应进行确认与复核。
2.5 持有人质量管理体系中是否包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，是否对药物警戒体系及活动进行质量管理(严重缺陷)
1）持有人质量管理体系文件应包括与药物警戒活动有关的机构、人员、制度、资源等要素及质量管理要求，并与持有人的类型、规模、持有品种的数量及安全性特征等相适应。
2）持有人应对其药物警戒体系及活动进行质量管理，不断提升药物警戒体系运行效能，确保药物警戒活动持续符合相关法律法规要求，质量管理活动应有相关记录等。
3）持有人应当概述药物警戒关键活动的流程，包括但不限于：疑似药品不良反应信息的收集、处置与报告，药品安全风险识别、评估与控制，安全性信息沟通，重要药物警戒文件的撰写、审核与提交。
4）持有人应当建立管理制度和操作规程文件列表、药物警戒体系性能指标考核结果、主文件修订日志。
2.6 是否建立了文件管理操作规程，文件（包括药物警戒体系主文件）的起草、修订、审核、更新等是否按照规程执行。(一般缺陷)
1）持有人应建立文件管理操作规程。
2）制度和规程文件应当按照文件管理操作规程进行起草、修订、审核、批准、分发、替换或撤销、复制、保管和销毁等，并有相应的分发、撤销、复制和销毁记录。
3）制度和规程文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。
4）制度和规程文件应当标明名称、类别、编号、版本号、审核批准人员及生效日期等，附有修订日志。
5）药物警戒体系主文件应当包括管理制度和操作规程简要描述和药物警戒管理制度及操作规程目录。
2.7 是否对制度和规程文件定期审查和及时更新 (一般缺陷)
1）持有人应有对制度和规程文件进行定期审查的相关要求，并定期开展审查，确保现行文件持续适宜和有效。
2）制度和规程文件应当根据相关法律法规等要求及时更新。
2.8 是否建立药物警戒体系主文件(主要缺陷)
1）持有人应当创建药物警戒体系主文件，用以描述药物警戒体系及活动情况。
2.9 质量控制指标是否具体、可测量，并涵盖药物警戒的关键活动 (一般缺陷)
1）持有人应当制定并适时更新药物警戒质量控制指标，控制指标应当贯穿到药物警戒的关键活动中，并分解落实到具体部门和人员。
2）药物警戒质量控制指标包括但不限于：
药品不良反应报告合规性;
定期安全性更新报告合规性;
信号检测和评价的及时性;
药物警戒体系主文件更新的及时性;
药物警戒计划的制定和执行情况;
人员培训计划的制定和执行情况。
3）药物警戒体系主文件应当包括质量管理情况的描述，如质量保证系统、质量控制指标等。
3、自查1个监测与报告问题
3.1 持有人是否建立了自主的疑似药品不良反应信息收集途径（严重缺陷）
1）持有人应当主动开展药品上市后监测，建立自主的疑似不良反应信息收集途径，主动收集药品使用过程中的疑似药品不良反应信息，包括来源于自发报告、上市后相关研究及其他有组织的数据收集项目、学术文献和相关网站等涉及的信息。
2）疫苗持有人应当建立主动收集疑似预防接种异常反应的收集途径，将疑似预防接种异常反应向疾病预防控制机构报告。
注：可查看制度、规程文件、药物警戒活动记录等检查持有人建立的自主收集途径。
4、自查3个风险识别与评估问题
4.1 持有人对各种途径收集的疑似药品不良反应信息是否开展了信号检测(严重缺陷)
1）持有人应当对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测。
4.2 是否对检测出的信号进行了评价（严重缺陷）
1）持有人应当综合汇总相关信息，对检测出的信号开展评价，综合判断信号是否已构成新的药品安全风险。
4.3 是否根据省级及以上药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究（严重缺陷）
1）持有人（含疫苗持有人）应当按照省级及以上药品监督管理部门的要求开展药品（含疫苗）上市后安全性研究。建立正在开展的上市后安全性研究或其他数据收集项目列表。
2）对批准疫苗注册申请时提出进一步研究要求的疫苗，疫苗持有人应当在规定期限内完成研究。
3）药品监督管理部门要求开展的药品上市后安全性研究，研究方案和报告应当按照药品监督管理部门的要求提交。
5、自查3个风险控制问题
5.1 是否根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险采取适当的风险管理措施(严重缺陷)
1）持有人应当根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险等综合考虑药品风险特征、药品的可替代性、社会经济因素等，采取适当的风险管理措施。
2）常规风险控制措施包括修订药品说明书、标签、包装，改变药品包装规格，改变药品管理状态等。特殊风险控制措施包括开展医务人员和患者的沟通和教育、药品使用环节的限制、患者登记等。需要紧急控制的，可采取暂停药品生产、销售及召回产品等措施。当评估认为药品风险大于获益的，持有人应当主动申请注销药品注册证书，应有风险管理措施实施的相关资料和证据。
3）疫苗持有人应当主动收集、跟踪分析AEFI，及时采取风险控制措施。
4）疫苗持有人应当根据疫苗上市后研究、AEFI等情况持续更新说明书、标签，并按照规定申请核准或者备案。
5.2 对药品不良反应聚集性事件是否及时进行了调查处置（严重缺陷）
1）持有人发现或获知药品不良反应聚集性事件的，应当立即组织开展调查和处置，并有调查报告、跟踪报告和总结报告等可追溯调查处置过程的记录。
5.3 对重要风险是否制定了药物警戒计划(主要缺陷)
1）持有人应当根据风险评估结果，对发现存在重要风险的已上市药品，制定并实施药物警戒计划，并根据风险认知的变化及时更新。
注：对存在重要风险的品种需制定药物警戒计划，并按照品种制定。
6、上一次药物警戒检查整改完成情况。
对前次药物警戒专项检查缺陷再次进行跟踪，确认完成情况。
参考文献
山西省药品监督管理局官网（山西省药品监督管理局办公室关于开展2023年度药物警戒专项检查的通知 />_山西省药品监督管理局 (shanxi.gov.cn)）
