RWS的概念与现状
真实世界研究（real world study，RWS或real world research, RWR，下文以RWS表示），通常是指在真实世界环境下系统性收集与患者有关的数据（RWD），通过处理、分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据（RWE）[1，2]。
2016年12月美国颁布《21世纪治愈法案》（RWE in 21st Century Cures Act），要求FDA在医疗产品审批与监管程序中纳入真实世界证据（RWE） [3]。2011年在首届中国实效研究和循证医学高峰会议上, 中国学者首次官方讨论RWS[4]。2018年中国首个RWS指南《2018年中国真实世界研究指南》发布。2020年国家药品监督管理局组织制定并发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，中国RWS研究迎来大爆发。
RWS的数据来源及应用
RWS研究结果之所以可用于支持多种临床、医疗决策，不仅由于实施地点和干预条件为完全真实的临床实践环境，可反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况，更是由于RWS研究的数据来源极为广泛（见图1），涉及病人疾病诊疗收集的所有相关数据和信息：可以是研究数据，如基于特定研究目的的患者调查、电子病历以及基于真实医疗条件开展的干预性研究的数据；也可是非研究数据，如多种机构（如医院、医保部门）日常监测、记录、储存的各类与健康相关的数据[5]。
根据我国2020年国家药品监督管理局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》：真实世界证据目前主要应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节，如：为新药注册上市提供有效性和安全性的证据；为已上市药物的说明书变更提供证据；为药物上市后要求或再评价提供证据及其他监管决策方面的应用等。
真实世界证据更贴近真实的临床实践环境，能代表临床现实效果。
图1：RWS研究基于临床医疗大数据开展
RWS与RCT的区别
随机对照临床试验（randomized clinical trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性经典的金标准，并为药物临床研究普遍采用。但RCT与RWS互不对立，不可替换，二者为互补关系，在设计和应用方面各有优劣（见表1）[5]。最大的区别在于RCT研究是在“医疗控制环境/理想环境”中开展，而RWS是基于真实的临床医疗环境（自然条件和真实环境）。
对于RWS与RCT的区别，中国循证医学中心华西医院的康德英教授给出这样形象的描述：“RWS就像垂钓者在自然河流和湖泊中钓鱼，更能反应现实成果（实效）；而RCT则相当于在鱼塘或养鱼池中垂钓，在鱼密度、喂食频率、饲料等受人为高度控制的前提下，垂钓‘效率’（功效／理论效果）更高 [5,6]。”
肝病领域的RWS研究概览
近年来，肝病研究领域RWS研究呈现井喷式增长， 2018年以来肝病相关RWS发表1,567篇，在BMJ（IF: 30.223）[7]、J Hepatol（IF: 20.582）[8]、Gastroenterology（IF: 17.373）[9]、Hepatology（IF: 14.679）[10]等顶尖期刊均有发布肝病相关RWS研究成果，且发文量有逐年增加的趋势。
图2：肝病领域RWS研究发文量与影响因子分布情况统计
截至目前，ClinicalTrials.gov平台中RWS注册共计157项。2018年以来的RWS注册占其中绝大多数，共95项，研究主要分布于中国、美国等地区，主要集中在慢性肝炎（29项）及肝硬化（29篇）、乙肝（19篇）等领域。
图3：肝病领域RWS研究近年来注册量统计
图4：肝病领域RWS研究注册地域分布（2018年至今）
如何开展一项RWS研究
RWS的开展须从临床问题的确定、现有数据情况的评估切入，采用既往回顾性数据或是前瞻性采集数据，进一步到研究设计的选择以及统计分析方法的确定、数据的管理、统计分析、结果解读和评价、以及根据需求判断是否加入事后分析等步骤[5]（见图5）。
图5：RWS研究的思路与流程[2]
2020年发表于J Hepatol （IF: 20.582）的论文《Non-invasive prediction of liver-related events in patients with HCV-associated compensated advanced chronic liver disease after oral antivirals》基于前瞻性数据，采用真实世界的研究方法对特定人群中肝脏相关并发症的发生率及预测因子进行了分析，我们以此文为例对照图5的思路流程进行详细解读[11]：
图6：J Hepatol. 2020 （IF: 20.582）
1.临床问题的确认
抗病毒药物（DAA）治疗后大多数慢性丙型肝炎病毒（HCV）患者都获得了持续病毒学应答（SVR），需了解DAA治疗后获得SVR的HCV相关代偿性晚期慢性肝病（cACLD）患者人群中肝脏相关并发症的发生率（如肝细胞癌HCC或肝功能失代偿），并确定非侵入性预测因子。
2.现有数据情况
DAA治疗后获得SVR的肝硬化患者肝脏相关事件减少，新发HCC的发生率降低，总体存活率提高，但已发表的不同的研究中用于选择和定义肝硬化患者的方法存在差异，并且纳入的患者具有异质性，混合了代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化患者，因此很难找到预测因子来识别高危人群并验证结果。
3.数据类型
前瞻性数据
4.研究设计选择
表2 研究设计选择
|
研究人群 |
西班牙巴塞罗那的2家三级医院内，所有在2015年1月1日至2016年3月31日期间，开始DAA治疗HCV感染的572名成年患者(≥18岁) |
|
暴露因素 |
78.1%的患者接受了为期12周的DAA治疗 |
|
研究结果 |
确认SVR后患者将按照标准临床实践每6个月接受一次腹部超声检查和实验室检查，并在完成治疗后12个月接受一次LSM。探究患者发生肝脏相关事件、死亡的情况及其相关因素 |
|
样本量 |
572名cACLD患者被纳入研究 |
|
统计方案制定 |
描述性分析：定量变量表示为平均值(SD)，定性变量表示为绝对频率和百分比。连续变量的组间比较：Student’s t检验进行；分类变量：卡方检验或Fisher 检验。配对数据：配对t检验 |
5.数据管理流程
随访患者直至首次发生肝脏相关事件、死亡或直至2018年12月底，以先发生者为准。在随访期间，记录了任何与肝脏相关的事件。
6.统计分析：
有25名患者（4.4%）发展为HCC，占队列中观察到的所有肝脏相关事件的78%。随访时白蛋白≥4.4g/dL的患者发生HCC的风险降低了58%。
7.结果解读和评价
HCC是研究中观察到的主要并发症。与HCC风险相关的主要预测因子是随访期间白蛋白水平及LSM。
8.事后分析
在DAA治疗后获得SVR的HCV相关cACLD患者中，肝脏相关事件的发生率相对较低，新发HCC是最常见的并发症，使用简单的非侵入性预测因子（随访期间白蛋白水平及LSM）可帮助识别肝癌风险较高或较低的患者。根据本研究得到的结论，患者和临床医生可掌握个体HCC预期风险的正确信息，有助于再次强调坚持进行HCC筛查（特别是在高危人群中）的重要性。
该研究通过比较DAA治疗后获得SVR的HCV相关cACLD患者中肝脏相关并发症的发生情况，并尝试寻找可用于预测肝脏相关并发症的非侵入性指标，发现患者体内白蛋白水平及LSM可用于预测部分患者的HCC风险。此外，已有临床研究证实白蛋白治疗可以为失代偿期肝硬化患者带来生存获益，且降低腹水、肝肾综合征、肝性脑病等多种并发症的发生风险 [12]。
综上所述，RCT与RWS互为补充，都是临床上不可替代的试验方式，但相较于耗资巨大、周期较长、入排标准严苛的RCT，RWS可以“海纳百川”地对更广泛地患者人群开展研究，深入挖掘更丰富的临床数据，并相对更“效率”地帮助了解真实环境的药物疗效及疾病进展或治疗中的重要影响因素。近年来，越来越多的RWS研究成果见诸顶级期刊，影响着医疗决策与指南推荐形成，对RCT的试验开展也会起到一定的启发作用。
参考文献
[1] 杜春霖,李晓松,刘元元.真实世界研究及国内文献综述[J].中国卫生信息管理杂志,2018,15（05）:597-601.
[2] 真实世界研究指南（2018版）
[3] Scott Gottlieb, 蒋蓉. 21世纪治愈法案:医药创新的进展与发展路径[J]. 中国食品药品监管, 2018（2）:8.
[4] 杨毅恒 . 真实世界研究概述及注射用丹参多酚酸盐上市后再评价：循证医学与实效研究方法学研讨会 [C]. 北京 :2012.
[5] 梁立荣. 真实世界研究的是与非[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018, 41（5）:4.
[6] 康德英. 浅议真实世界研究[J]. 中国癌症防治杂志,2017,9（2）:100-103.
[7] Alexander M, Loomis AK, van der Lei J, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident acute myocardial infarction and stroke: findings from matched cohort study of 18 million European adults.[J] .BMJ, 2019, 367: l5367.
[8] Lampertico P, Roulot D, Wedemeyer H, et al. Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies.[J] .J Hepatol, 2022, 77: 1422-1430.
[9] Calvaruso V, Cabibbo G, Cacciola I, et al. Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Patients With HCV-Associated Cirrhosis Treated With Direct-Acting Antiviral Agents.[J] .Gastroenterology, 2018, 155: 411-421.e4.
[10] Vandriel S, Li L, She H, et al. Natural history of liver disease in a large international cohort of children with Alagille syndrome: Results from the GALA study.[J] .Hepatology, 2023, 77: 512-529.
[11] Pons M, Rodríguez-Tajes S, Esteban JI, et al.. Non-invasive prediction of liver-related events in patients with HCV-associated compensated advanced chronic liver disease after oral antivirals. J Hepatol. 2020 Mar;72（3）:472-480.
[12] Tufoni M, Zaccherini G, Caraceni P, et al. Albumin: indications in chronic liver disease[J]. United European Gastroenterology Journal, 2020, 8(5): 528-535.
