摘要:药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分，本文梳理了药品上市许可有关稳定性的要求及相关指导原则，并对药品上市后有关变更事项中的稳定性要求及有效期确定进行分析。重点关注了稳定性研究中的放样条件选择、考察指标制定和结果评价等方面的内容，对药品上市后变更稳定性研究中常见问题，结合审评实践进行了探讨，旨在为上市后变更稳定性研究工作提供更多参考。

原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究贯穿 药品的不同申报阶段 ( 临床试验申请、上市许可申请、上市后变更等 )，同时作为产品在某一特定包 装下的保存条件和有效期 ( 保存期 ) 的依据，是保 证药品质量的关键环节。稳定性研究主要包括影响 因素试验、加速试验和长期试验，药品的有效期一般根据长期稳定性研究的情况最终确定。

 

药品的首次注册申报由 NMPA 药品审评中心 (Center for Drug Evaluation，CDE) 负责审评，仿制药需提供 6 个月的加速试验和长期试验数据。CDE 一般依据申请人提供的长期稳定性试验 ( 常见的如 12、18、24 个月 ) 数据批准有效期。2020 年 7 月实施的《药品注册管理办法》将药品上市后变更分为审批类变更、备案类变更和报告类变更，随后于 2021 年 3 月发布《已上市化学药品药学变更研究技 术指导原则 ( 试行 )》。其中，延长有效期的事项属于中等变更事项，由省级药品监督管理部门负责。 

 

因此，药品注册时一般会由 CDE 批准一个较短的有 效期，而后通过到各地省级药监部门备案延长有效期。另外，药品上市后变更事项，大部分均涉及稳 定性研究。如何做好延续有效期的“接力”，以及 其他相关变更审评、把好质量关，是省级药监部门 需思考的问题。本文汇总了变更中涉及稳定性试验 的法规、指导原则及相关问题，并开展讨论，以期 为药品上市后变更中的稳定性试验研究提供参考。

 

1. 稳定性试验相关的法规及要求

 

1.1 相关法规及指导原则

 

NMPA 已加入 ICH，在药品的研究与评价方面应遵循 ICH 指导原则。对比 ICH 和我国颁布的稳 定性试验相关指导原则，除地理位置不同导致的温 度、湿度设置及标签中的贮存内容表述外，稳定性试验相关的内容及要求大同小异。NMPA 及 CDE 发布的稳定性相关指导原则及常用的可能关联指导 原则如表1所示 ( 所列均涉及稳定性试验部分，在审评时一般要求提供相关稳定性试验过程中 的研究数据 )。

 

 

1.2 GMP 方面相关要求 我国、EMA和国际药品认证合作组织

 

(Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S) 的 GMP 中 对稳定性考察的描述较为详细，要求基本一致; FDA 和 WHO 的要求相近 。我国 GMP 主要包括 以下 10 个方面:包装形式、考察方案、考察设备、 考察时间 ( 涵盖药品有效期 )、考察批次 ( 每种规 格、每种内包装形式 ) 和检验频次、需额外增加考 察批次的情形、关键人员 ( 质量受权人 )、异地考察、 超标及重要异常趋势的处理、考察报告等。

 

对于已上市品种，稳定性研究需重点关注持续 稳定性考察。持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的 稳定性问题 ( 如杂质含量或溶出度特性的变化 )， 并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标 准的各项要求。因此，药品获批上市后应持续进行稳定性研究，以监测产品在生命周期内、在标签定的贮存条件下，仍然符合质量标准的规定。除非有特殊原因，否则每年应对生产的至少 1 批不同规格、不同内包装样品进行稳定性研究。

 

另外，药品首次上市时一般提交了稳定性研究承诺:“上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产 的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异 常情况应及时通知管理当局。”申请人应当按照承 诺开展后续稳定性研究。

 

2. 上市后变更有关稳定性研究的要求 

 

化学药品的上市后变更 ( 如有效期和贮存条件、包装材料和容器、生产场地、生产工艺、处方中辅料、 规格、原料供应商、生产批量等 ) 通常会涉及稳定 性的研究，具体要求如表 2 所示。

 

3. 上市后变更中的稳定性研究存在的问题与思考

 

3.1 稳定性样品的代表性

 

3.1.1 样品生产场地、工艺的代表性

 

稳定性样品生产设备的操作原理与材质、原辅 材料的质控要求、处方工艺及流程等均应与商业化 生产一致，且批量至少为商业化生产规模的 1/10。 如某片剂申请有效期由 24 个月延长至 36 个月，申报资料中长期稳定性试验 36 个月的考察对象为场地 变更前样品，而该场地已经变更不存在，场地变更 后样品仅提供了长期试验 6 个月的稳定性数据;因 场地变更前后生产工艺、生产设备等有一定区别， 无法支持其场地变更后产品拟申请的有效期由 24 个 月延长至 36 个月的事项。

 

又如，某注射剂申请有效 期由 12 个月延长至 18 个月，该品种在注册审评时 工艺有变更 ( 原工艺基础上增加了真空压塞工序， 对注射剂瓶进行减压处理，其他生产步骤工艺不变 )。 备案提交的常压工艺 3 批产品 0 ~ 24 个月的长期稳 定性数据中含量发生了显著变化，但提交的获批负 压 3 批产品仅有 0 ~ 12 个月的长期稳定性数据，无 长期 18 个月的稳定性数据，因此所提供的数据不足 以支撑其将延长有效期至 18 个月。

 

3.1.3 样品包装形式的代表性 

 

通常制剂的每一种规格和包装规格均应进行稳定性研究。如申请人计划将某原料药的有效期由 24 个月变更为 36 个月，内包材为药用低密度聚乙烯袋， 包装规格为每听1 kg(铝听)、每听5 kg(铝听)和 每桶 10 kg( 纸版桶 )。备案稳定性试验中采用桶装 包装形式，仅提供了1 种包装形式的稳定性试验数 据;变更时需结合原料药的特性 ( 如引湿性、热稳 定性、光敏感、氧敏感等 ) 及 2 种包装形式的优缺 点开展相应研究或评估。

 

3.2 稳定性样品的放样条件

ChP 2020 年版四部通则 9001 要求:半渗透性包装材料与容器，如用低密度聚乙烯、聚丙烯等材料 制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，加速 试 验 应 在 (40±2) °C、 相 对 湿 度 (relative humidity， RH) (25±5)%的条件下进行，长期试验可选择在 (25±2)°C、RH(40±5)%，或 (30±2)°C、RH(35±5)% 的条件下进行。对于采用半渗透性容器包装的水溶 性制剂，在上述稳定性试验中，除应评估该制剂的 物理、化学、生物学和微生物学稳定性外，还应评估其潜在的失水性等相关指标。

 

如某含漱液的直接接触药品的包装材料为口服液体药用高密度聚乙烯 瓶，属于半渗透容器，但申请人提供的材料中稳定 性条件为 (30±2)°C /RH (65±5)%，与 ChP 2020 年版要求不一致。

 

3.3 稳定性样品的考察指标

 

稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变 化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响 其质量、安全性和 / 或有效性的指标，并应涵盖物理、 化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应根据 高湿或高温 / 低湿等试验条件，增加吸湿增重或失 水等项目。

 

3.3.1 含量 

 

稳定性试验期间，若含量发生显著变化，应对变化情况进行评价、分析，不仅应考虑活性成分的 含量，还应考虑降解产物的水平和其他有关的质量 属性。如某化药注射剂仿制药申请有效期由 18 个月延长至 24 个月，稳定性末点相较于 0 个月含量下降 超过 5%;经与原研制剂稳定性数据进行对比，并结合降解产物进行分析，观察到降解产物的增长与 含量的降低形成物料平衡，说明主成分在稳定性试 验期间降解杂质全部能检出，且均为已知杂质，含 量和杂质均未超出限度，可认为稳定性期间产品有 效性仍满足要求。

 

3.3.2 杂质变化研究 

 

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则( 试行 )》指出，当对比研究结果符合以下条件 时，则可认为杂质谱一致:

 

1.新增杂质未高于《化 学药物杂质研究的技术指导原则》 及 ICH《Q3A: 新原料药中的杂质》 等规定的鉴定限度;

 

2.已有 杂质 ( 包含立体异构体 ) 及杂质总量均在质量标准 规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生产 的多批产品测定范围内;

 

3.新使用的溶剂残留量符 合《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》及 ICH《Q3C(R8) 杂质:残留溶剂指南》等的有关规定;

 

4.新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的 技术指导原则》[ 及 ICH《Q3D :元素杂质指导原 则》 等的有关要求;

 

5.应参考 ICH《M7(R2): 评估和控制药物中 DNA 反应性(致突变)杂质以限 制潜在致癌风险》 的要求，对致突变杂质进行考 察，必要时进行控制。某化药片剂变更生产场地， 变更后降解杂质的增长趋势与变更前不一致，变更前加速条件下杂质基本无降解，变更后加速条件下 降解杂质接近限度。

 

3.3.3 溶出度试验

 

某申请人将片剂有效期由 24 个月延长至 36 个 月，提交了注册申请期间提交至 CDE 的 0 个月时间 点 3 批验证批和 1 批关键临床批次制剂在 4 种介质 ( 水、0.01 mol/L 盐酸、0.1 mol/L 盐酸、pH 3.2 乙酸 盐缓冲液 ) 中的溶出研究资料，其中 0.1 mol/L 盐酸 和 0.01 mol/L 盐酸中 15 min 溶出度均 >85%，其他 2 个介质的 f2 值均 >50，溶出行为一致;但稳定性考 察期间未进行其他时间点的溶出曲线研究。建议结 合原料药及制剂特性及上市后变更前后有关溶出曲 线的问答，酌情在稳定性过程中增加溶出曲线考察的项目。

 

3.3.4 刻痕

 

根据《化学仿制药口服片剂功能性刻痕设计和 研究技术指导原则 ( 试行 )》，具有功能性刻痕的 片剂，应考察分割后部分在实际使用过程中的稳定 性，根据产品的贮存条件、包装形式、临床使用情 况，参考《化学药物 ( 原料药和制剂 ) 稳定性研究 技术指导原则，拟定合理的稳定性考察条件和时限，考察分割后部分在实际使用过程中的稳定性。 

 

3.3.5 晶型

 

原料药在稳定性试验过程中应进行晶型稳定性的研究，但一些含量较低的制剂由于检测灵敏度的 限制，有时较难实现 。晶型研究是口服固体制剂 仿制药在有效期内与参比制剂治疗等效以及自制制 剂批间一致性的重要保证。为保证药品全生命周期 内的安全性、有效性、质量可控性，在原料药和制 剂进行的上市后药学变更 ( 如原料药和制剂的生产 工艺变更、制剂所用原料药供应商变更中的关联变 更等 ) 研究中，同样可能需要进行相关的晶型研究， 以保证变更前后产品的一致性。

 

ICH《Q6A 新原料 药和制剂的检测以及可接受标准:化学物质》 认 为，制剂中原料药的晶型变化较难从技术上进行评估，可使用间接方法对制剂的性质进行考察。在使 用直接测定方法难以获得制剂中的原料药晶型信息 时，可考虑比较批间的质量指标，如体外溶出行为等，以反映制剂中晶型的一致性和稳定性。 

 

3.3.6 抑菌效力

 

口服溶液剂相对于口服固体制剂受微生物污染 的风险更大，尤其是多剂量包装产品或当处方中含 有糖类等甜味剂时，加入抑菌剂等有利于防止微生 物生长 。抑菌剂的抑菌效力在贮存过程中可能 因药物成分或包装容器等因素的影响而发生变化， 因此，应验证成品的抑菌效力在效期内不因贮存而 降低。

 

3.3.7 包材相容性

 

与给药器具相容性 无菌药品在稳定性研究过程中应当关注药品与包材的相容性风险。通常是通过在加速和 / 或长期 稳定性试验 ( 注意药品应与包装材料充分接触 ) 中 增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检 测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药 物成分的吸附数据;高风险制剂 ( 吸入制剂、注射剂、 滴眼剂等 ) 的稳定性试验应考虑与包装材料或容器 的相容性试验一并设计。稳定性研究过程中相容 性研究的具体内容与试验方法，可参照药品与包装 材料或容器相容性研究的技术指导原则。

 

3.3.8 使用中稳定性研究

 

药品货架期的拟定主要依据常规稳定性试验。而药物在使用中所处的环境因素 ( 温度、湿度和光 照等 )、包装形式与长期稳定性试验设置的环境条 件均有所不同，使用过程中环境因素的改变和包装 完整性的破坏等均增加了药物不稳定的风险。部分 药品，如使用时需重新配制的药品或多剂量药物等， 每次打开使用都会受到温度、水分、氧气和光照等 环境因素的不利影响，以及微生物、细菌内毒素等 对药品质量产生的潜在威胁 。

 

因此，药品的使用 中稳定性关乎使用过程中的安全性和有效性。为保 证药物在效期内的质量稳定，应进行使用中稳定性 研究。部分高阻隔包装的药物，如铝塑泡罩外加双 铝袋的包装形式，其外层高阻隔双铝袋的目的通常 为了防潮、避光;在使用过程中，双铝袋被去除， 包装的保护作用减弱，也应开展使用过程中稳定性研究。WHO、EMA 和 ICH 等均推荐选用长期稳 定性试验货架期末的样品进行使用中稳定性试验。同时，为进行试验数据的对比分析，与 WHO 和EMA 相比，ICH 还要求在长期稳定性的起始点进 行取样 。

 

3.4 特殊制剂的稳定性研究 

 

在常规药品稳定性研究要求的基础上，一些特殊制剂 ( 如特殊注射剂 ) 应确定影响制剂特性的关键质量属性，结合原料药与制剂特点建立符合要求的评价指标。例如，微球注射剂应关注药物粒径变化、

 

药物装载量、密度、药物分布和无菌等性能 ;无菌考察需包含微球外部和微球内部，微球外部无菌检查应考虑微球混悬状态对结果判断的影响，微球内部无菌检查需考虑溶剂的影响 。以具体品种为例，氟维司群注射液应考察油性溶剂降解情况，考察指标包括酸值、皂化值、过氧化值、碘值等;由于人血白蛋白中单体、二聚体、寡聚体和多聚体等与紫杉醇的结合属性不同，稳定性研究中也应对注射用紫杉醇 ( 白蛋白结合型 ) 中白蛋白的低聚物状 态进行表征 。

 

3.5 稳定性期间的检测标准 

 

3.5.1 标准变更

 

稳定性试验期间如检测方法发生变更，应评估 是否需要采用变更前后的 2 种方法进行检测，以进 行数据的“桥接”，增加数据的可比性，直至稳定 性试验结束。例如，某片剂申请有效期延长，稳定 性试验期间 ( 第 9 个月 )“某杂质”的计算方法由“主 成分自身对照法”变为“对照品外标法”，申请人 在 9 ~ 36 个月的稳定性研究中采用 2 种计算方法共 同对“反式维生素 D3”进行考察与质量对比，结果 均符合要求。

 

3.5.2 标准不完善 

 

《已上市中药药学变更技术指导原则 ( 试行 )》指出“如果药品标准不能较好地反映药品质量，对 于药品质量的可控性低，仅依据药品标准进行变更 前后药品质量对比研究难以评估变更影响的，应开 展质量及药品标准研究工作。”例如，申请人计划 将某中药制剂的有效期由 24 个月变更为 36 个月， 稳定性期间仅考察性状、重量差异、崩解时限和微 生物限度等常规检查项 ( 质量标准中无鉴别、含量等检测项 )，不符合《已上市中药药学变更技术指 导原则 ( 试行 )》[ 中相关要求。

 

又如，某片剂 ( 国内特有品种 ) 申请延长有效期，但其执行标准 于 2002 年获批，且质量标准中无“有关物质”考察 项目;建议申请人参照相关指导原则开展质量及药 品标准研究工作，确保执行标准能较好地反映药品 质量，产品在有效期内符合标准要求。有关物质检 查是药品质量研究和稳定性研究的关键内容之一， 原则上应考察有关物质。对于物质基础特别简单 ( 如 无机盐类药品 ) 或确实无法建立有关物质检查方法 的品种，在提供充足的理论和研究依据基础上也可 不考察有关物质。

 

3.5.3 申报不及时

某品种于 2014 年获批后未进行生产，为长期未生产品种，现申请将有效期由 12 个月延长至 18 个月。其备案提交的稳定性检测依据 ( 参照 ChP 2010 年版 )，与现行执行标准 (ChP 2020 年版 ) 方法不一 致 ( 无菌检测项 )，因此需评估研究 2 种检测方法 的差异及由此可能引入的风险情况。

 

4 .讨论

 

4.1 关于稳定性过程中发生显著变化的情形

 

在稳定性试验过程中，原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”;而制剂 的“显著变化”表现为:1制剂含量与初始值相差 5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合规定; 2任何降解产物超出有效期标准规定的限度;3外 观、物理常数、功能试验 ( 如颜色、相分离、再分 散性、黏结、硬度、每揿剂量 ) 等不符合标准要求; 4 pH 值不符合规定;5 12 个制剂单位的溶出度不符合标准的规定。当发生显著性变化时，应当及时进行检验结果偏差 (out of specification，OOS) 或超趋势结果 (out of trend，OOT) 调查，确认是样品的 原因，还是取样、检测等其他原因。

 

例如，某片剂 的含量限度为 95.0%~ 105.0%，放行检测含量为 103.5%;放样 4 个月后进行稳定性研究，重新检测 的含量为 98.2%，超出了申请人确定的显著差异的 判定标准。申请人在稳定性试验规程 / 方案中，未 明确稳定性 0 d 的放样时间、样品的暂存条件和 0 d 数据的检验依据，在重新检测后，也未对 2 次检测 结果的差异进行调查分析，直接以第 2 次的含量检 测结果作为稳定性 0 d 数据 。

 

ChP 2020 年版四部通则《9001 原料药物与制剂 稳定性试验指导原则》中明确:如原料药 / 制剂在 (25±2)°C /RH (60±5)%条件进行长期试验，当加速 试验 6 个月中任何时间点的质量发生了显著变化， 则应进行中间条件试验，中间条件试验的条件为 (30±2)°C /RH (65±5)%。

 

4.2 关于稳定性过程中的放样温度

 

NMPA 2015 年发布的《化学药物 ( 原料药和制剂 ) 稳定性研究技术指导原则》要求长期试 验的放置条件通常为 (25±2)°C /RH (60±5)%或 (30±2)°C / RH (65±5)%，与 ChP 2020 四部通则 9001 有关长期稳定性要求相同。而《化学药品仿 制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资 料要求 ( 试行 )》中则建议长期试验同时采用 (30±2)°C /RH (65±5)%的条件进行。CDE 于 2023 年发布的《化学药品说明书及标签药学相关信息撰 写指导原则 ( 试行 )》[35] 中对说明书及标签中贮存 温度所对应的稳定性试验条件进行了规定，具体如表 3 所示。

 

鉴于此，建议申请人依据药品贮存条件 选择稳定性放样温度。不能简单地以参比制剂的“常温条件”为依据判定自研制剂也为“常温条件”。境外已上市药品 在国内上市销售时，应特别注意依据稳定性数据确 定贮存条件，不能简单翻译境外获批的贮存条件。 例如，将在室温保存或无特殊温度要求的境外已上 市药品进口到中国时，不能简单地确定贮存条件为 “常温保存”，因为欧美药典中规定的室温 ( 不 超过 25 °C ) 并不等同于 ChP 2020 年版中规定的常 温 ( 室温 10 ~ 30 °C )，此时应根据稳定性试验结 果合理制定贮存条件。

 

ChP 2020 年版收载的药品贮存温度包括冷处 (2~10°C)、阴凉处(不高于20°C)和常温(10~ 30 °C )，与 ICH 推荐的稳定性试验条件不完全匹配， 如置于阴凉条件下贮存的药品无对应的 ICH 推荐的 长期稳定性试验条件 。如有药品确需在阴凉条件 下贮藏时，建议在符合 GMP 要求的条件下开展稳定 性研究，并对稳定性试验条件的温湿度进行实时监 测和记录，以便做好管理和溯源。

 

4.3 关于稳定性过程中的溶出曲线研究

 

《化学药物 ( 原料药和制剂 ) 稳定性研究技术 指导原则》及 ChP 2020 年版四部通则 9001 中规 定 :注册申报时应系统陈述并评估制剂的稳定性信 息，包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验 结果，以及制剂的特殊质量属性 ( 如固体口服制剂 的溶出度等 )。其中仅对溶出度做出要求，未涉及 溶出曲线稳定性研究。

 

《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一 致性评价申报资料要求 ( 试行 )》 规定:对有文 献报道或者研究资料表明在光照、高湿、高温、氧 化等条件下不稳定的品种，建议考察参比制剂的溶 出曲线稳定性，为实验室复核结果的重复性提供支 持。申报资料要求提交至少 3 个月加速试验和 3 个 月长期试验的溶出曲线数据以及结论，以表格形式整理，但并未对后续稳定性研究过程中的溶出曲线 有明确规定。鉴于溶出曲线是多个取样点溶出度拟 合成的曲线，更能灵敏且直观地反映药品在稳定性 研究过程由环境变化带来的内在质量的变化。申请 人应在药品全生命周期不断增强对药品自身特性的 了解，结合原料药、处方、制备工艺、药品包装等方面开展风险评估，依据风险大小开展相关研究。

 

5.结语 

 

在进行上市后药品变更的稳定性研究中，应树立药品全生命周期管理的理念，结合变更风险情况， 充分考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后 药品的稳定性变化情况，必要时需要增加研究项目、 研究批次或者延长研究时间。而对于部分变更，在 充分评估的基础上，可能不需要针对变更进行稳定 性研究。在按照变更指导原则提供稳定性研究资料 的同时，应按照稳定性研究方案及承诺，持续推进 稳定性研究工作。文中列举了药品稳定性试验期间 应关注的考察指标并探讨了出现的一些问题，主要 目的是提醒药品持有人 / 登记企业应基于风险的考 虑，合理选择稳定性放置条件和考察指标，基于品 种特性评估稳定性研究中的产品质量。