根据CE-MDR法规的要求，所有医疗器械都必须进行最新技术水平(SOTA)文献审查，从低风险的I类到高风险的III类有源植入器械。SOTA文献综述是医疗器械临床评价过程的一部分，它被定义为与器械相关的临床数据的持续收集、生成、评估和分析。这一系统性文献综述的输出为临床评估、风险管理和使用说明提供了信息。它还为临床调查的设计和设置提供了相关的输入，以确保收集足够的临床证据来证明符合通用安全和性能要求(GSPR)和利益-风险可接受标准。
全面、客观和彻底的系统文献综述，以描述一般SOTA并确定评估器械(和/或等同器械)的所有相关临床安全性、性能和可用性数据，应符合欧盟MDR法规(EU) 2017/745和MEDDEV 2.7/1 Rev. 4的严格监管指南。本文带您了解SOTA文献搜索的不同步骤。
1.SOTA文献综述-是什么？为什么？要在什么情况下进行？
系统性文献综述是一个结构化和客观的过程，旨在识别、批判性评价、分析和总结临床证据，以回答预先设定的研究问题。尽管在EU MDR 2017/745和MEDDEV 2.7/1 Rev. 4中多次提到SOTA，但该术语本身没有定义。SOTA的定义可在“MDCG 2020-6遗留器械临床证据”中找到:“当前技术能力和/或在产品、流程和患者管理方面接受的临床实践的发展阶段，基于相关的科学、技术和经验的综合发现。注:最新技术水平体现了目前和普遍接受的技术和医学的良好实践。最新技术水平并不一定意味着技术最先进的解决方案。”
根据MEDDEV 2.7/1 Rev. 4, SOTA文献检索和综述应建立:
1.General SOTA:概述医疗领域，技术，替代治疗，和类似的基准器械
2.被评估的器械和等同器械的临床数据，如果声称等同
由于SOTA文献综述是临床评估过程中至关重要的第一步，理想情况下，在医疗器械的开发和上市前阶段就已经开始了。在此阶段，SOTA文献综述为器械的医疗状况和使用设定场景，并检索有关安全性、性能和可用性参数的相关信息，作为器械应遵守的基准。系统的文献回顾还确定了临床获益，并定义了器械的风险-收益比概况的可接受标准。最初的SOTA文献综述的输出是确定要生成哪些临床数据以证明器械低估符合公认的最新技术水平的关键，从而确定临床研究中应该评估哪些临床益处、安全性、性能和可用性终点，特别是在确定临床证据差距的情况下。
最后，SOTA文献综述为风险管理提供了相关的输入，因为它可以识别与器械相关的潜在临床危害，并通过提供有关危害频率和严重程度的信息，帮助对危险情况进行风险评估。
为了获得CE认证，与正在评估的器械有关的临床证据应具有足够的数量和质量，以确认符合相关的GSPR和风险-收益比概况的可接受标准。对于某些医疗器械，特别是I类和IIa类器械，通过文献综述产生的临床数据可能代表了大部分(如果不是全部)临床证据(由于缺乏临床调查)，强调了进行良好和可靠的系统文献综述的相关性。
2.SOTA文献综述-更新
在器械的整个生命周期中，临床评估及其文件应更新从上市后市场监督(PMS)和上市后临床跟踪(PMCF)获得的临床数据，以便在投放市场后主动收集和评估器械的安全性和性能数据。
因此，在获得CE认证后，作为PMS的一部分，SOTA文献综述将继续进行，为了：
i) 跟上医疗领域的当前知识；
ii) 持续监测器械的安全性、性能、可用性和风险-收益比概况；
iii) 跟踪任何不可预见的风险或器械误用。
SOTA和临床评估更新的频率取决于制造商的器械的风险分类和PMS的输出:
·每当PMS的新信息影响临床评估或其结论时(考虑所有风险类别)，特别是器械的风险-收益比概况
·如果没有收到新的信息，那么:
a.对于高风险(III类)或尚未完善的器械，至少每年检查一次
b.对于低风险和建立良好的器械，每2-5年一次。
定期对评估中的器械进行文献回顾更新，确保领先于新出现的风险，并允许其在风险出现时升级和减轻风险。主动识别风险允许采取保护措施并将风险降低到可接受的水平。
3.SOTA文献综述-过程和文件
为了计划和记录文献综述的搜索和输出，设计良好且书面清晰的literature review plan or protocol (LRP) and report (LRR) /文献综述计划或方案(LRP)和报告(LRR)是所有器械分类(包括所有新器械和遗留器械)的关键和必需的。
LRP和LRR作为医疗器械临床证据和技术文件的一部分，是NB审查的两个关键文件，两份文件都应注明日期，版本控制，并由法规制定者、评估者和制造商签署。
3.1 文献综述方案
文献综述始于制定文献综述计划或方案，该计划或方案应描述文献综述的背景和范围。文献综述的基本原理和器械的描述，其预期用途，适应症，目标人群和用户包括在本文档中。该方案还详细介绍了相关出版物的识别、选择和评价方法，以解决研究问题。
文献检索方法学应在LRP中透明、正确地记录，以保证检索可以重复，方法可以得到严格评价，结果可以得到验证。
3.1.1 文献检索策略
搜索策略应该是彻底和客观的，并确定所有相关的有利和不利的数据。SOTA文献综述与评估器械的预期用途、适应症、目标人群和性能有关，并应包括:
·General SOTA，包括医疗领域的临床实践指南
·类似基准器械/替代治疗的安全性、性能和可用性数据
·被评估的器械和/或等同器械的安全性、性能和可用性数据(如果声称等同)
我们优先应用不同来源的临床文献。为了获得必要的信息和数据，通常需要使用不同焦点、搜索条件和筛选器进行多次搜索。MEDLINE (Pubmed)是最常用的搜索引擎。
为了确保欧洲器械和治疗的充分覆盖，并识别所有使用评估器械和类似基准器械进行的研究，还指定了替代数据库，如但不限于EMBASE/COCHRANE/Google Scholar。如需搜索各自医疗领域的现行实践指南，可以使用TRIP和UpToDate等更具体的数据库。在适当的情况下，可以另外应用手工网络搜索。此外，考虑咨询类似竞争对手器械的使用说明，并筛选通过不同搜索检索到的相关出版物的参考书目。应提供选择相应数据库的理由
通过文献回顾，采用无偏倚、系统、检索的方法来制定待回答的研究问题。基于PICO的搜索策略是一种被普遍接受的、基于证据的方法，用于设置覆盖评估器械的SOTA文献所需的不同搜索。PICO代表人群、干预、比较和结局。通过制定与每个PICO类别相关的研究问题，生成相关关键词，用于搜索的设置。
在生成相关的关键字之后，还需要为不同的搜索建立搜索字符串。正确使用布尔逻辑/boolean logic(AND、OR、NOT)是关键，应用特定的过滤器(如出版物类型和日期范围)有助于集中搜索。应在计划中说明应用任何纳入和排除标准、限制和筛选器的基本原理。
3.1.2 筛选和选择过程
在不同的数据库中进行系统搜索后，应记录和跟踪搜索输出，并由参考管理器软件提供便利。在删除重复记录后，通常应用一个逐步选择过程。首先根据标题和摘要对引文进行筛选，如果评估为可能相关，则对全文出版物进行筛选，以获得相关SOTA、安全性和性能数据。相关文献的选择应客观，排除记录的理由应适当记录。在文献综述报告中，采用流程图将筛选和选择过程可视化。最终被选择纳入文献综述的出版物，也被筛选在参考书目中引用的有趣的引文。
3.1.3 数据分析与评价
为了描述general SOTA，许多数据和信息来自综述文章、meta分析和指南，并辅以原始研究论文的数据。
为了评估被评估器械、类似竞争对手器械和其他替代治疗的安全性、性能和可用性，与这些结果参数相关的数据应从原始研究出版物中检索。对于每个数据集，一般研究特征，如研究设计、研究人群和研究器械，以及定量和/或定性的安全性、性能和可用性数据被提取并呈现在数据提取表中。
从出版物中提取的临床安全性、性能和可用性数据需要进行分析和评估。根据MDR法规(EU) 2017/745和MEDDEV 2.7/1 Rev. 4的Annex XIV，所有与评估器械相关的临床数据都应通过评估其建立器械安全性和性能的适用性来进行评估。每个单独的数据集应该在科学有效性、相关性、质量和对临床安全性、性能和/或可用性的贡献方面进行评估。为了确保系统、透明和客观的评估，数据评估的方法和标准应该在文献综述计划中预先设定和证明。
适当和一致地权衡有利和不利的数据是重要的。欧盟MDR法规(EU) 2017/745和MEDDEV 2.7/1 Rev. 4规定了一个明确的削减，完善的评估方法。在IMDRF MDCE WG/N56FINAL:2019中，通过一个基于数据适宜性和数据贡献标准的示例提供了指导(见下图)。这些评估标准的应用决定了每个单独数据集的证据权重，这对于总体数据分析和制定与器械安全性和性能相关的总体结论至关重要。
表1-适宜性评估标准样本
(来源:IMDRF MDCE WG/N56FINAL:2019)
表2-数据贡献样本评估标准
(来源:IMDRF MDCE WG/N56FINAL:2019)
3.2 文献综述报告
文献检索和综述的输出在文献综述报告中进行描述和总结，该报告包含对正在评估的器械和/或等同器械(如果申请)和类似基准器械的当前知识/最新技术水平和检索到的临床数据的综述。
LRR的正文一方面包括对最新技术水平的描述，另一方面包括对与器械和类似器械有关的已发表的临床安全性、性能和可用性数据的系统分析。所有数据集应被记录、充分分析、评估、总结，并在LRR中引用。
3.2.1 General SOTA
MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 appendix A9对SOTA部分的内容提供了指导。SOTA定义了被评估器械的临床背景、使用器械的医疗领域和目标人群。应确定疾病的自然病程、不同阶段、发病率、严重程度和后果。此外，应该讨论不同的替代治疗方案和具有每种替代方案(dis)优势的类似竞争器械。根据MDR法规(EU) 2017/745，对相同适应症的替代治疗方法的审查越来越严格。应详细说明所评估的器械和文献中描述的类似基准器械和/或替代治疗的益处和风险。
本节还介绍了用于预期医疗目的的器械的临床实践指南和建议。最后，General SOTA概述了未满足的医疗需求和器械的用户类型。
为了检索General SOTA内容，应用一个更高级的搜索字符串，该字符串使用涵盖医疗状况和适应症(可能包括通用器械组和替代疗法)的搜索词。本检索集中于系统综述、荟萃分析和临床实践指南。通过这些出版物类型检索到的信息丰富了来自原始研究出版物或所选综述文章中引用的出版物的数据。所涵盖的时间段最好至少从搜索日期算起10年。
3.2.2 同类器械/替代治疗的临床资料
鉴于临床评估，重要的是要记住，应将评估中的器械与基准器械进行比较，并根据现有的治疗选择和/或针对预期医学适应症的可用器械讨论其风险、性能和临床益处。
系统文献综述的目标之一是获得所研究器械的安全性和性能可接受性标准。为此，最好在文献综述计划中识别并预先列出类似的器械;
并在文献综述报告中对市场上同类竞争对手器械的数据进行提取、分析和总结。相似器械是指属于同一通用器械组的设备。
MDR Article 2(7)将其定义为具有相同或类似预期目的或技术共性的一组器械，允许它们以不反映特定特征的通用方式进行分类。术语“同类器械”应与“等同器械”明确区分，后者是具有相同技术、生物学和临床特征的器械，其安全性和临床性能在临床上不会有显著差异(MDR Annex XIV Part a)。如果市场上没有类似的竞争对手器械，或者竞争对手器械的安全性和性能数据不足，在临床评价过程中，可提取备选SOTA治疗方案的数据，优选器械与待评价器械进行比较。例如，备选器械可以涉及具有相同预期用途但不同适应症、患者群体或作用方式的器械。
同类基准器械或替代品的安全性、性能和可用性数据是从已发表的原始临床研究中提取的。为了获得这些数据，更具体的搜索字符串使用涵盖适应症、器械组和已识别的类似器械或替代方案的搜索术语，可能包括已确定的性能和安全结果。搜索周期取决于正在评估的器械的监管状态。对于遗留器械，CE认证的日期通常被选择为开始日期，除非之前进行了综合文献审查或基准器械已在市场上上市多年。对于新器械的初始CE认证标志，所涵盖的期间从同类器械(或如果没有类似器械销售的替代品)在市场上可用时开始。
通过对已发表文献的全文综述提取定量和定性的安全性和性能数据。在专用的数据提取表中输入的数据应进行分析和汇总，最好在文本汇总表中使用，在报告中。适用时，安全性和性能总结应按适应症、器械类型和随访(至少对于植入器械)提供。在不同的摘要中应说明研究的数量(包括数据集的评估和权重)，以及对安全性和性能数据做出贡献的患者数量，以便对文献数据进行适当的总体解读。
3.2.3 待评器械/等同器械的临床资料
最后但并非最不重要的是，应该建立检索非制造商生成的正在评估的器械(以及等同器械，如果适用)的安全性，性能和可用性数据的搜索。作为CER中PMCF数据收集的一部分，通常在CE后进行与评估器械相关的临床文献搜索。显然，要获得这些数据，需要编译包含器械商品名称和制造商的单独搜索字符串。数据提取、评估和分析的执行方式与类似竞争对手的器械/替代疗法相同。
3.2.4 文献综述的结论
文献综述应得出关于评估器械的安全性和性能的明确结论，并讨论与类似基准器械或替代治疗方案相关的结果。确定证据中的任何空白，以确认在器械预期使用的正常条件下符合GSPR。评估临床文献是否支持说明书中所述的预期目的，以及所评估器械的任何益处和临床性能声明。
SOTA文献综述的输出是医疗器械的风险管理和临床评价。它提供了被评估器械的医疗背景，确定了类似的基准器械和/或替代治疗方案，并规定了器械安全性、性能和可用性以及收益-风险规格的可接受标准。
4. 文献综述-谁来写？
文献综述优先由具有科学或医学背景、了解研究方法学、信息管理和法规要求的合格医学作者进行。强烈建议临床、质量和监管专家作为LRP和LRR的评估者提供意见。根据MEDDEV 2.7/1 rev 4对LRP和LRR作者和评估者的专业知识和经验的具体要求，包括相关的高等教育学位和5年相关的专业经验，或10年的专业经验(如果学位不被认为是任务的先决条件)。报告中应提供所有作者和评估者的最新(截至)简历。与上述要求的偏差应被记录并适当地证明。所有评估者必须提供利益声明。
5. 文献综述-常见的差距和障碍
5.1 文献综述不佳
糟糕的文献检索策略和方法是临床评估中的一个常见“差距”。不恰当的数据库选择，不充分的检索周期，不充分的检索术语，缺乏在和排除标准的理由，SOTA评估和临床数据的权衡导致不合规并危及您的医疗器械的CE标志。请记住，一个完善的文献综述计划可以很容易地重复，并将在更新CER时为您节省大量时间。
5.2 关键文件不一致
一个常见的缺陷是信息材料(IFU、用户手册、风险管理文件)、文献综述和临床评估文件之间的不一致，特别是关于器械声明。确保CE提交技术文件中的所有文件与预期用途、适应证、患者人群以及安全性、性能和临床效益声明相一致。
5.3 来自临床专家的意见
SOTA文献综述的执行以及LRP和LRR的实际撰写通常是医学法规作者的一项专门任务。根据现行法规和要求的高标准建立扎实的文献检索，强烈建议由相关医学领域的临床专家参与。专家的输入、反馈和建议是相关关键词选择和纳入、排除标准建立的关键。在建立搜索之前，对SOTA范围的公开讨论和明确沟通是快速准备好LRP和LRR文档的核心。
5.4 低估时间和预算
文献综述的准备和执行需要时间。然而，精心策划的文献检索将允许您从一开始就正确地报告SOTA，并在医疗器械的整个生命周期中轻松复制文献综述更新。定性的SOTA文献回顾是必不可少的，将为有效的临床评估器械铺平道路。在计划阶段，与器械专家密切合作，仔细定义搜索并编写LRP至少需要25至30小时。在搜索的计划和设置上投入时间可以防止你不得不一遍又一遍地做这些工作，最终肯定会有回报的。从不同检索中筛选和选择产出，以及对相关出版物进行数据提取和评价所需的时间，高度依赖于产出的点击量和特定医学领域发表的相关研究的数量。
对文献数据的分析和综合以及文献综述报告的实际撰写预计还需要30-40个小时。从开始到结束的整个过程，包括医学作者、临床专家和制造商之间的交互，可能需要长达2-3个月。
5.5 模板符合MDR 和meddev 2.7/1 rev 4
对于旨在获得医疗器械认证的初创公司来说，LRP和LRR及其相关临床文件的准备可能是一项艰巨的任务。为了获得CE批准，基本文件应符合适用法规，然而，符合MDR 和MEDDEV 2.7/1 rev 4的系统文献和临床评价文件的模板不容易从欧盟官方来源获得。
