原料药晶型对药物的影响及其重要性
晶型是指晶体的结构形态和排列方式。在药物研究和制剂开发中，晶型对药物的活性成分稳定性、生物利用度、溶解度以及制剂性能等方面都具有重要影响。因此，对晶型的研究和鉴别是确保药物质量和疗效稳定性的关键步骤之一。
CDE发布的《化学仿制药晶型研究技术指导原则（试行）》中明确无论选择何种晶型，均应对所选择晶型进行充分的理化性质和稳定性研究。确定原研/参比制剂及自制制剂中API晶型是仿制药研发的关键步骤。
制剂中活性成分晶型稳定性研究
晶型稳定性是确保药物在制剂过程和储存条件下保持良好质量的关键。由于原料药不同晶型的内部分子排列或分子构象不同，所以可能存在溶解度和溶解速率的差异。当原料药不同晶型的表观溶解度存在差异，且这种差异会影响制剂生物利用度/生物等效性时，对仿制药活性成分的晶型稳定性进行研究就显得尤为重要。
常见的晶型定性鉴别方法技术
2020年版《中国药典》通则9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则中介绍了晶型种类鉴别技术，目前，常见的晶型定性鉴别方法技术包括单晶X射线衍射法、粉末X射线衍射（PXRD）、拉曼光谱法、红外光谱法（IR）、差示扫描量热法（DSC）、热重法等。其中，单晶X射线衍射法和X射线粉末衍射是最常用的技术。采用单晶X射线衍射法时，研究对象为单晶体，可以确认晶体的绝对构型。
PXRD常用于原料药晶型定性定量分析方法，可以通过比较样品的衍射图谱与已知晶型的图谱进行判断。虽然PXRD具有非常准确地确定晶型种类、较高的灵敏度和广泛的适用性等优点，但制剂样品需要制备成粉末，对数据分析的要求较高，API信号容易受辅料干扰，以及对仪器设备的依赖性较强，这些都是需要注意的问题。
固体制剂晶型鉴别（胶囊/片剂）
固体制剂中的晶型鉴别通常涉及胶囊剂和片剂。在胶囊剂方面，可以通过PXRD等方法对药物进行晶型鉴别，以确保不同批次间晶型一致性和稳定性。但由于固体制剂中部分辅料具有强的衍射峰、原料药含量较低、制剂工艺复杂等原因，固体制剂中原料药的晶型研究相对复杂困难，在原料药占比较低的口服固体制剂中表现尤为明显。当涉及到API含量较低的情况时，辅料干扰较大时，使用PXRD完成晶型鉴别可能面临一些挑战。在这种情况下，可以结合其他手段如拉曼光谱技术进行判断。
拉曼光谱法高分辨采点扫描可以准确定位活性成分所在位置，快速准确鉴别晶型。辅料拉曼信号很弱、低于API信号的特性非常有利于制剂中低含量API的晶型鉴别，利用拉曼光谱技术，即使API的含量很低，其在制剂中的信号仍然有可能被检测到，这对于制剂中API的晶型鉴别尤为重要。
半固体制剂晶型鉴别
对于半固体制剂，如主药呈混悬状态的外用制剂混悬剂、凝胶剂、软膏剂等，在充分研究晶型对其影响的基础上，确定是否有必要对药物的晶型进行控制。此外，还需考察稳定性过程中晶型的变化，以保证不同批次制剂药物晶型的一致性。半固体制剂很难使用PXRD检测，半固体制剂的晶型鉴别可能会受到样品具有流动性的影响，且通常API占比较低、辅料干扰较大。在进行制剂样品晶型鉴别时，需要注意凝胶的流动性以及样品前处理对晶型的可能影响，并选择合适的方法进行鉴别。
在半固体制剂的晶型研究中，拉曼光谱具有独特优势。拉曼光谱对半固体制剂（乳膏、混悬剂等）样品的活性成分进行晶型鉴别时，无需进行预处理（如过滤、干燥等），可以直接从液体媒介中定位活性成分位点，避免预处理造成转晶对结果产生影响。
图：混悬制剂样品拉曼光谱显微成像示意图
将拉曼显微光谱作为固体制剂无损分析手段应用于药学领域最早起源于20世纪90年代。与传统技术相比，拉曼显微光谱的最大优势在于它可以做到不破坏制剂的空间结构，无需研磨或前处理，“无损性”地分析样品化学成分或晶型，还能通过对片剂不同横截面的表征，分析不同规格、形状样品的内部信息，得到API及辅料在制剂不同区域的分布。它所带来的分析信息有时可以起到其他技术所不能取代的功效，是常规的破坏性溶液分析技术所无法实现或替代的。
总之，晶型的影响和研究对于药物研发和制剂生产来说非常重要。通过合适的鉴定方法和技术，可以确保药物质量和疗效的稳定性，并为制剂工艺的优化提供指导。对于不同剂型的参比制剂，需要根据具体情况选择合适的晶型鉴别技术进行研究。同时，晶型研究还需要结合其他方面的研究，如药物的制剂、生物利用度等方面的研究，以全面提高药物的质量和效果。
参考文献：
[1] Ch．P( 2020) Vol Ⅱ（中国药典2020年版．二部）［S］．2020:476．
[2] 《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》
