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药物使用中稳定性试验怎么做？

嘉峪检测网 2023-10-10 09:38

前言

药物In-use stability testing或称为使用中稳定性试验，通过模拟产品实际使用场景，对关键指标如物理、化学、微生物学/生物学等参数进行研究，证明随着时间的推移，在温度、空气、光照、湿度等环境因素影响下，关键指标符合既定质量标准，从而确定使用中存储条件、期限等，目的是为如多剂量药物开启后存储条件、使用期限，或临床使用时需经复溶/溶液稀释（即需进行配伍处理）的配制方法、存储条件、使用时限等适用情形，提供说明书/标签信息，指导临床安全用药。

如FDA批准供紧急使用的Moderna新冠mRNA疫苗Spikevax （多剂量），在标签中即注明了药品使用过程存放条件和时限信息（图1蓝色划线部分），即“首次使用后，在2-25℃。放置12h后需丢弃”。而抗肿瘤药注射用地西他滨为冻干粉针剂，临床使用需要经复溶和稀释处理，其说明书中在“配制和给药方法”项下，标注了相关使用中稳定性信息（图2，蓝色划线部分），指导临床安全用药。

▲图1-Moderna新冠mRNA疫苗Spikevax 标签中关于使用中稳定性标注

▲图2-注射用地西他滨说明书中关于使用中稳定性标注

目前全球主流监管机构均规定，在注册申报CTD资料稳定性部分（3.2.P.8/2.3.P.8），除需提交常规稳定性研究（影响因素、长期、加速/中间条件）结果外，当产品适用时，还需提交注册批使用中稳定性试验结果，支持使用中贮藏条件和有效期。对于稳定性承诺批次一般无需进行使用中稳定性考察。

主流监管机构涉及药品使用中稳定性的技术指南，汇总如下表1：

▲表1-主流监管机构使用中稳定性技术指南汇总

监管机构	技术指南	要求	备注
WHO	TRS1010 Annex 10 Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products，2018	1）必要时对多剂量包装制剂、配制或稀释后使用的制剂进行稳定性试验，可为标签上的配制、贮藏条件、使用期限提供依据。 2）至少对2个批次样品（中试规模以上）进行考察，含效期初始和末次点，其中至少1批需要对效期结束点进行考察，如果申报时未获得效期结束点数据，则至少包括12个月考察点或者申报时最后的一个完成考察点的使用中稳定性数据。	目前国内申报基本参照执行。
ICH	Q1A Stability testing of new drug substances and products.2003		目前国内申报基本参照执行。
EMA	Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products,2001	1）主要适用于多剂量包装制剂，开启后使用期限制定。 2）对于存在多个包装规格时，应选择最差条件进行使用中稳定性考察，并提供最差条件选择依据。	可参考细节。
FDA	USP-NF. General chapter <797>pharmaceutical compounding-sterile preparations.2020	无菌制剂的使用期限为产品使用中稳定性、无菌性和风险水平等因素导致的最短使用日期。对于多剂量包装的无菌制剂，如滴眼液、眼膏剂等眼用制剂，软膏、气雾剂等创面用制剂，均应进行使用中稳定性考察。	可参考细节。
FDA	In-Use Stability Studies and Associated Labeling Statements for Multiple-Dose Injectable Animal Drug Products，2020	指出对于人用多剂量注射剂，有体积30ml、使用期限28天限制，或者可以进行支持性研究，在标签上可标注其他期限。	可参考细节。
NMPA	2020版中国药典通则9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》	有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。例如，应对配制或稀释后使用、在特殊环境（如高原低压、海洋高盐雾等环境）使用的制剂开展相应的稳定性研究，同时还应对药物的配伍稳定性进行研究，为说明书/标签上的配制、贮藏条件和配制或稀释后的使用期限提供依据。	未给出具体操作参考。

ICHQ1A《新原料药和制剂稳定性指导原则》，已在主流监管机构协调实施，关于使用中稳定性研究目的并无差别，但操作细节存在差异，鉴于国内关于使用中稳定性试验要求，起步较国外晚，导致申请人重视程度不够，造成申报资料研究完成质量，参差不齐，常有涉及使用中稳定性方面的发补工作，笔者将从注册申报角度，结合项目经验、国内外相关技术指南、监管人员观点文章等，对仿制药和新药使用中稳定性研究，开展策略、关注要点等进行阐述，希望对同行药物研发工作有一定启发。

一、仿制药使用中稳定性开展策略

对于仿制药，可以通过查阅FDA、EMA、PMDA等公布的原研产品审评报告、说明书、标签等信息，获得相关使用中稳定性信息，根据时限要求，设计考察时间点，对关键指标进行考察，与原研参比对比，趋势应该一致，结果不应该有明显差异，否则会影响其质量一致性的判断。

仿制药申报时常常未完成全部效期的稳定性考察，申报要求至少提交6个月的长期稳定性数据，因此可以提交起始点和长期6个月考察点（或者其他申报时完成的最近一次考察点，取决于申报策略）的使用中稳定性数据，并继续考察至少1批至效期末点的使用中稳定性。对于稳定性差、风险程度高的品种，建议考察注册3批产品的使用中稳定性（至少含长期稳定性的首次、末次点）。

多剂量口服固体制剂是比较常见的情形，一般对于低风险品种，默认30天使用期限，无需提供支持性数据，而制定延长的使用期限或者中、高风险制剂，其使用中稳定性方案设计时，需模拟实际使用情况，如某个多剂量固体片剂，包装规格60片/瓶，每天给药1次、每次1片，建议每天模拟1次敞口（破开内封口和盖子）放置1-2min、再盖好盖子的操作，直到60天，于第1天、30天和或45天、60天取样检测，最后一次取样后，样品于长期稳定性条件下放置，对关键点如6月、12月、24月、36月等进行稳定性考察，为使用中稳定性提供依据。

对主要适用情形的多剂量包装和临床临用现配药物，使用中稳定性开展关注点汇总如下表2。

▲表2- 仿制药in-use stability关注点

适用情形

批次选择

考察点

考察时限

分析方法

考察项目

备注

多剂量包装（片剂/胶囊等）

注册批申报批至少2批（最好工艺验证批）+参比制剂1-2批（尤其当包装规格和参比制剂不同时，需要进行对比考察）。

1）至少涵盖长期稳定性首次、末次两个点。

2）申报时稳定性数据有限，可以提交长期12个月的使用中稳定性数据或者申报时完成的最后一个点数据（如6个月、9个月、18个月等，取决于申报策略）。

模拟实际使用，常温开启1-2min，再盖好盖子的操作，根据日服用量、次数和单位包装装量来设计考察点，至少涵盖首次、末次使用时间点，中间点根据风险评估确定。

经验证的、具有稳定性指示能力的分析方法，即应该能够指示各关键指标变化趋势的分析方法。

常规稳定性考察项目（含微生物限度）。

1）存在多个存储条件、包装规格时，采用风险评估方法，可选择最差条件进行考察。

2）对于低风险多剂量制剂，一般可默认30天的使用有效期限，当需制定延长的期限或中高风险产品，则需要提供支持性研究数据。

需临用现配的制剂

注册申报批次（最好是工艺验证批）至少2批+原研1-2批

至少涵盖0时和原研说明书中最长时限点，根据时限长短，决定增加的中间时间点数量。

常规稳定性考察项目+复溶/稀释溶剂及给药器具降解、迁移杂质（如增塑剂、元素杂质）等。

1）若存在多个规格、配制浓度，可以通过风险评估，结合产品的性质和已有研究数据，选择最差条件进行考察。

2）对于不稳定品种，需要增加使用中稳定性考察批次，如自制批3批、参比制剂2-3批。

二、新药使用中稳定性开展策略

目前在新药研发中，广泛采用ASAP加速稳定性评估程序模型，预测药物稳定性趋势，即将药物降解速率与驱动降解的环境因素，如温度、湿度等因素，进行定量关联的模型。ASAP对于产品前期研发剂型、处方、工艺的选择和优化具有重要指导意义，可以大大缩短试验时间。目前已经准备写入ICHQ1指导原则后续修订版中。

新药因参考信息有限，产品适用时，在IND申报时，即需要提供使用中稳定性数据，至少满足支持拟进行的临床试验过程中产品稳定性，临床3期至NDA阶段，应该结合临床阶段药学变更情况、前期数据积累，优化使用中稳定性考察策略，开展策略较仿制药更灵活。笔者结合项目经验，对新药使用中稳定性试验关注点，汇总如下表3：

▲表3- 新药in-use stability关注点

适用情形

批次选择

考察点

考察时限

分析方法

考察项目

备注

新药

1）逐渐递进研究：

中试批、毒理批、临床批、生产批等均可进行相应的使用中稳定性考察。

2）批次和考察频次基于评估结果。

IND（1-2期）：增加考察点和频次，进行初步数据积累（如0月、1月、3月、6月、12月等）。

IND（1-2期）：至少提交1-3个月的使用中稳定性数据（可根据临床拟给药周期确定）。

IND（1-2期）：经初步验证（灵敏度、准确度）的分析方法。

关键指标+给药溶液、给药器具可能产生的降解杂质、塑化剂等

1）IND阶段样品存储和效期拟定一般比较保守，可以多考察几种存储条件的稳定性，为后续研究提供数据积累。

2）基于产品性质、临床给药方式、用量等综合评估，确定使用中稳定性考察策略。

3）注册分类2类改良型新药，可酌情参考本表格。

3期-NDA：同长期稳定性关键考察点。

3期-NDA：结合前期数据积累、变更研究情况，完善考察点和考察频次。

3期-NDA：经全面验证的分析方法

三、结论

对于仿制药，可以通过查阅FDA、EMA、PMDA等公布的原研产品审评报告、说明书、标签等信息，获得相关使用中稳定性信息，开展策略相对固定，仅需要注意批次选择、考察频次、检测项目等；同时，结合产品性质、关注给药器具可能产生的降解杂质等。而对于新药，建议可借助模型预测稳定性趋势，如目前应用广泛的ASAP模型，最大程度的使用模型引导药物研发策略，缩短药学研究耗时，对于新药使用中稳定性设计方案，常需要具体问题具体分析，同时使用风险评估工具，更高效的选择考察条件，为说明书和标签中关于使用中药物的存放条件、存放时限、操作关注点等提供依据。

来源：注册圈

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