IND相关问题
问题1:国内申报临床，是中试放大＋几个月的稳定性数据就可以？还是要完成工艺验证呢？
A:IND不需要工艺验证，临床阶段申请可以查考药学I期申报指南。稳定性数据一般需要1-3个月。
问题2:关于进口胶囊药品注册是，胶囊所用明胶是动物来源，对于这个动物来源有哪些法规需要符合啊？
A:可以参考药典《动物来源药用辅料生产和质量控制指导原则》，对于动物来源的胶囊壳或者辅料，至少需要厂家TSE/BSE的声明。
问题3:知道化合物在A溶剂（例如水）的溶解度（0.1mg/mL），知道化合物在B溶剂（例如乙腈）的溶解度（50mg/mL），如何推算化合物在A：B不同混合比例下的溶解度？是否有公式或是经验进行推算或估算？
A:可以使用Aspen plus模拟软件，分离工艺上用这个先模拟一下，然后再去试验，节省不少时间。
问题4:化4类注射剂开发时必须要做非临床研究吗（溶血、过敏和刺激）？
A:是的。
补充：好的。想进一步咨询一下，化4类国内已上市多家，工艺简单直接无菌分装，又无相关辅料，每家企业都做非临床，是否有必要？
A:工艺简单不代表不用控制，这个是CDE老师给我们的回复。
问题5:前面有讨论过的，临床期间的原料药批次太多，是否每批都要留稳定性？有没有没每批都留的?
A:一个案例供参考。某品种注射液，剂量超级大，单一批次无法满足5万支的制剂要求，大概20多批原料药合并为一个制剂批次，选择了其中一些批次做稳定性考察，其它批次都全部投料了，仅预留了少量QC复检的量。原料药的QC复检留样没有销毁，一直保留，但也没开封进行稳定性考察。
问题6:用于晚期肿瘤附条件批准上市的药物，13周毒理结果，CDE一般会要求pre-NDA前拿到，还是在2期关键临床前拿到？
A:对于晚期肿瘤，3个月的毒理可支持上市申请，在pre-NDA时递交就可以，关键临床试验时不强制。
问题7:如果辅料供应商说，这个辅料符合中美双报要求，那需要他提供哪些文件，能证明符合FDA申报要求？
A:出厂COA，对比各自药典的要求，判断一下。
问题8:IND申请可以不写生产商信息，如果不确定生产商，P3里面的设备信息、工艺信息是不是也无法确定。可以不写设备信息不？
A:不写生产商信息，应该只是在申请表中不写吧，资料中是需要写的。
问题9: 大家在提交S4附件图谱的时候有什么规律吗，比如分析方法验证的图谱最低的提交要求，溶液稳定性只提交0小时和最后一个时间点这种有参考的法规吗？
A:没有明确的法规要求。
问题10:IND阶段，配伍稳定性需要做微生物挑战吗？
A:不超过4h不用做。
补充：配制完成到给药不超过4小时，但是1 期给药时长可能会超过4小时。这样是不是就不需要了？
A:需要做的。
问题11:临床I期需要根据gross content的量去定义灌装体积吗？液体的注射液，灌装下限是按照过量灌装的限度去设定的吗？比如理论5.0ml，药典要求5.3ml，那灌装就设定5.3～5.5ml。而不是5.2～5.4这样？
A: FDA的要求就是下限也不能低于理论的给药量。应该确保灌装量下限抽出来的体积或者质量不低于理论量。创新药报IND不适用的，MAPP5019提到的要求适用创新药上市申请。
美国的过量灌装是考虑了灌装精度的，假如乘了系数不需要直接加0.3ml，而且注射液不论怎么灌，含量是不变的，所以不是因为含量95%－105%，系数就是1.05，这里的1.05是考虑灌装机的精度。
应该模仿安瓿的灌装量确定计算，规格5ml，灌装精度±5％，5.3*0.95=5.26ml，这就是灌装下限，也满足抽取损失0.1－0.15ml，灌装上就是5.3*1.05=5.56，肯定满足抽取损失的，理论上生产上灌装量为5.3ml，控制的灌装范围为5.26－5.56ml，为了更严格控制5.2－5.4ml。
问题12:请问申报欧美和申报国内，在质量标准和分析方法验证，稳定性考察研究中有哪些是有差异的呢，需要单独做一套资料的？
A:理化方法会有一些差别，通则方法有差别。自建的没啥差别。稳定性cde指导原则，几乎跟ich一致了。药典的话，国外没有影响因素试验这一说，基本不矛盾。
问题13:对于气相色谱仪，供试品是液体的，进样方式是直接进样。由于这种没有稀释剂稀释的，很容易造成残留。对于这种残留，如果是按照面积归一化法控制杂质的话，主成分残留多少是可以忽略？
A:供试品直接进样最大的影响就是污染衬管，尤其进样量大、膨胀后的体积超过衬管容积，更容易出现残留的问题。需要排除残留的影响。
问题14:起始物料按照面积归一化法进行方法验证，会考虑杂质的校正因子吗？
A:校正因子差异很大的用面积归一也是不合适的。IND阶段一般不做校正因子的计算，NDA阶段会有这个要求。
问题15:请教个问题，在进行制剂的光稳定性试验时，ICH描述是“将相同的样品应同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下”如果将一份样品先暴漏于冷白荧光灯 再暴漏于近紫外灯下这样可以吗？
A:分别放置，总照度满足要求。
NDA相关问题
问题16:仿制药BE分别在两家机构开展了空腹和餐后两次，注册核查是两家都会现场核查吗？
A: CDE的注册核查培训里提到，注册核查按品种为单位的，如果需要启动临床研究机构注册核查，那就是关键临床的应该都得查。根据临床研究机构的合规风险等级来确定，有可能都需要，也可能都不需要，或者检查其中的一家。 问题4：原则上是在申请受理后40日内启动核查，那在什么情况下会不启动核查呢？ 解答：法规和《启动工作程序》中均有要求，受理后40日内对需要启动注册核查的品种会告知申请人。对于纳入随机核查范围的注册申请，不是说都要启动注册核查的，比如可能不涉及药品生产过程中处方工艺和批量重大变更的补充申请是不启动注册核查的，我们会对纳入随机核查范围的注册申请进行风险评估，然后启动注册核查。
补充：不涉及“处方工艺和批量的重大变更”的补充申请不启动注册核查？
A:对品种低风险和合规低风险，且之前接受过核查的单位，可能会不启动核查。
问题17:长期未生产注射液品种，文号正常，生产许可证有小水针生产范围，就是没再过GMP检查了，这种情况可以报持有人转让么？
A:要先恢复生产才可以转让持有人。
问题18: pre-NDA递交时提交的说明书，是否可以是草案，比如说安全性部分，ADR部分放框架性的东西，因为正式NDA的时候数据会再更新。
A:可以的，说明书，生产工艺信息表，质量标准，在NDA review时会要求修改的。
问题19:依据GMP指南-原料药部分中生产线的问题，“生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备”，那么怎么评估哪些是高活性化学药品？目前考虑仿制一个替尼类的原料药，不知道是不是需要专线生产的，怎么评估？
A: 激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，这个有定义，例如激素包含哪些？高活性可以看文献或者计算OEB，替尼类一般属于抗肿瘤。
问题20:吸入混悬液的中间体质量标准是否一定要有？可不可以只有成品？因为考虑生产过程中取样会有破坏无菌的风险。目前工厂担心灌装前取样会破坏无菌，所以想把灌装后的样品作为中间体，但是又不等检测结果，这种不需放行的中间体质量标准是否会被CDE发补？
A:会做hold time考察吗?一般无菌中间体还会考察微生物负荷的，不止含量。
对于是否需要设置中间体，还是看工艺的要求，罐装后的产品需要单独放置一段时间吗？还是在工艺中接着就使用了。如果不放置，可以不需要中间体。中控的要求依据风险的高低。是否会收到发补，需要与CDE沟通这种操作是否合理和风险可控。
