导语：本篇内容为系统性总结药械组合产品的注册申报要求，参考了器审中心2022年审评三部《药械组合医疗器械注册申报资料要求介绍》培训、《含药医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》、《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》、《医疗器械注册申报资料要求及说明》、《药械组合产品申报资料常见问题分析》及《药械组合产品技术审评简介》等资料，正文约9900字，详细介绍了以医疗器械作用为主的药械组合产品注册申报的资料要求，以为诸君关于药械组合产品提供点滴参考。
第一部分：申报前的关键问题
在注册申报之前，我们首先要确定申报的产品是不是同一注册单元的产品，也就是说能不能放在一张注册证上，这主要就是针对于具有多个型号规格的产品，大家可以参考一下《医疗器械注册单元划分指导原则》去判定一下。对于药械组合产品来说，这一点比较容易产生，比如含药还是不含药。因此这一点非常重要，作者之前在研发过程中就遇到过到受理审查阶段，某一特定型号规格不能够按照同一注册单元进行，结果进行删除后又存在检测报告不完整（当时采用2种型号进行差异性检测）的问题，耽误了不少时间。
不同材料和药物成分的医疗器械应分别申报：例如，含有雷帕霉素和紫杉醇药物涂层的支架因成分不同，不应归入同一注册单元。
药物剂量差异大的产品不宜合并申报：若产品间药物剂量有显著差异，建议分别准备注册申报，以确保合规性和安全性。
准备注册申报资料，参照国家发布的医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式（即121号公告），详尽准确地准备相关文件。
药械组合产品的特殊指导：对于药械组合产品，应参考以医疗器械作用为主的注册审查指导原则等官方指南，确保注册过程符合相关法规和行业标准。
第二部分：申报资料的相关要求
尽管药械组合医疗器械产品不同与单一的医疗器械，但注册申报资料主要还是参考121号文件，之前撰写过无源植介入类医疗器械技术审评关注点，其中详细概述了申请表、综述资料、研究资料、产品技术要求、检测报告、生物相容性评价、生物安全性评价、货架有效期验证、生产制造信息以及说明书和标签等12类常见问题解析。因此，本文介绍来主要从申请表，综述资料，产品风险管理资料，产品技术要求及检测报告，研究资料，临床评价资料、产品说明书和标签样稿，质量管理体系等一些相关的要求介绍一些差异性的内容。
2.1.申请表的要求
在申请表的填写方面，药械组合产品的申请人需特别指出产品类型，并在结构及组成中详细描述器械部分以及药物涂层的成分、剂量等信息。例如，对于带药支架，需明确支架和输送系统的构成，以及药物涂层的成分（如紫杉醇）、载药基质（如碘普罗胺）和载药密度等。
同时应规范一产品结构及组成的描述，在申请表中的信息需要填写准确，比如说产品名称、分类编码、注册人信息、代理人信息等。器审中心在出报告前也会短信让申请人去确认一下注册证信息，我们要仔细的去确认一下，尤其是规格型号表和产品技术要求。如果是进口的产品，产品的英文名称，注册人的名称，注册人的住所、生产地址等等，都要和提交的证明性文件保持一致。
注册人制度（如适用）：境内产品若走注册人制度，需在申请表中勾选并提交受托企业的相关资质和协议。
数据校验码：对于多次立卷的产品，注意申请表上的数据校验码，确保与系统中的数据一致。
创新优先合同品种（如适用）：在申请表中勾选创新或优先时，需填写相应的申请受理号或提交医疗器械优先审批申请表，并上传优先审批的理由及依据。
同品种首个（如适用）：若勾选了同品种首个，建议提交真实性资料以供确认。
这一部分常见的问题及分析可参考无源植介入类医疗器械技术审评关注点。
2.2综述资料的要求
由于综述资料包括的内容也比较多，本文主要介绍概述、产品描述、包装说明、与同类或者是前代产品的比较。
2.2.1概述
根据杨老师的介绍，这一部分主要关注的为产品名称及分类编码。
产品名称：申请人应根据医疗器械通用名称命名规则来确定产品名称，包括核心词和特征词。对于药械组合产品，应在名称中明确指出含有药物，例如“药物洗脱支架”、雷帕霉素药物洗脱支架。产品名称不应包含夸大或具有宣传性的词汇。如果产品适用于特定部位，应在名称中明确指出，如冠状动脉球囊扩张导管。
分类编码和管理类别：申请人应参考医疗器械分类目录和相关公告来确定产品的分类编码和管理类别。如果目录中有相似品名举例，应保持分类编码与目录一致。如果目录中没有相关产品，申请人应根据产品特点选择最接近的分类编码，或者在无法确定时使用“00”作为分类编码，并寻求分类界定的帮助。
2.2.2产品描述
产品组成：药械组合产品由药品和器械两部分组成。器械部分包括所有组成部分，如组件、结构示意图、关键位置细节图和剖面图。每个组成部分的名称和关键尺寸测量位置需在图示中注明。例如，球囊扩张导管的结构图示应标明导管、导管加强件、球囊导管显影环末端等，以及相关尺寸。
材料信息：需明确所有材料信息，包括着色剂、粘合剂、焊接剂、润滑剂等，以及材料与人体的接触方式。材料信息应与提交的指控文件保持一致，并在建议书列表中明确，与结构图示一一对应。例如，球囊组件的材料、导管每层的材料等。
药物涂层部分：需明确药物名称、载药基质或辅料的相关信息，如化学结构、分子式、分子量、理化特性、药物剂量等。药物剂量和载药基质/辅料的选择依据应提供，并可参考相关文献资料。对于常见的药物如紫杉醇和雷帕霉素，我们一般不会发起联审。具体关于药物的信息描述可参考《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》，具体如下：
需明确产品中药物的名称。适用时，提供相关信息如化学结构式、分子量、性状、纯度、含量、剂量（如μg/mm2）、载体类型、与载体的配比、药物与器械结合方式等；提供理化性质参数如色泽、pH值、解离常数（pKa）、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度等；提供稳定性信息如对光、湿、热的稳定性，固、液态下的稳定性和相互作用的稳定性；提供药物已有的吸收、分布、代谢、消除等信息。如已上市药物发生相关不良事件或召回事件，建议提供相关信息。
以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则
如果药品尚未上市，我们可接受申请（以前是不接受申请的）。如果药品已获得我国或生产国批准上市销售的，需提供上市销售证明性文件。建议优先采用已批准上市的药物，如果没有采用，需说明理由。如果使用的药物或材料已有药品，但申请人采用了非药品，在联审后要求更换为药品，需进行原材料的等同性分析以及中产品的等同性，并提供更换后药品的相关检测报告、生物学评价报告、性能验证报告以及稳定性研究资料等。杨老师举了一个之前审评中的例子：产品的原材料中包含硫酸庆大霉素，但申请人购买的是未获得药品批准证书的试剂级硫酸庆大霉素。经过与药品审评的联合审查后，要求申请人在产品中使用已批准的硫酸庆大霉素，并补充相关资料。
预期使用原因：
申请人需提供采用药械组合方式的合理性和必要性分析，如临床治疗需求，分析论述添加药物成分的受益和新增风险，提供相关支持性资料。如已有可参考的同类产品或前代产品，宜提供同类产品或前代产品信息，说明与其差异并评估影响。如无明确证据表明适合开发为药械组合医疗器械，不宜采用药械组合方式。
以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则
作用方式：
作用方式为产品实现预期治疗效果或作用的手段，药械组合医疗器械以医疗器械作用方式为主，药物在医疗器械主要作用基础上发挥作用。申请人需阐明药物在医疗器械中发挥作用的原理，实现预期适用范围的机理和作用的持续时间，并提供支持性资料。 如作为药械组合医疗器械，产生新的作用机理、新的适应证、新的目标人群、新的使用方法等，申请人需予以说明。
以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则
2.2.3包装说说明
在药械组合产品的包装设计中，需要详细说明产品的包装信息，包括包装形式、材料和尺寸。如果产品有多种包装方式或含有多个组件，必须明确每个组件的包装方式是分开还是合并，以及产品是插入盘管还是放入吸塑盒中。这些信息可以通过照片或图片来辅助说明。
对于药械组合产品，需要考虑药物涂层材料稳定性的影响因素，以确定是否有特殊的包装要求。同时，必须评估无菌屏障系统是否可能对药物涂层产生不利影响。最后，需要确认所选用的灭菌方法是否适合产品，并确保灭菌过程不会对药物产生影响。
杨老师也举例了常用的两种包装形式：特卫强包装袋和吸塑盒。这些包装形式在确保产品安全性和无菌性的同时，也便于运输和存储。
2.2.4与同类或者是前代产品的参考和比较
当申报产品与前代产品相似时，审评将重点关注差异性的研究，包括差异性对产品性能和安全有效性的影响。
根据121号公告，建议对比的项目包括工作原理、结构及组成、制造材料、适用范围、性能指标和作用方式。对于药械组合产品，除了这些内容外，还应对比药物成分及含量、剂量密度、载药基质、药物配比、药物涂层工艺、药物与器械的结合以及药物释放机制等方面的异同。
2.3风险管理资料
对于药械组合产品，需要将药品和器械视为一个整体进行评估。特别关注药物引入的潜在风险，特别是当药物成分成熟且已有相关文献支持时，可以结合这些资料进行评估。然而，药械组合医疗器械中药物的安全性和有效性可能与单独使用药物时不同，通常组合使用后的血药浓度较低，因此系统毒性风险较小。通常关注的是药物局部应用的安全性和有效性。但如果组合应用后的药物血药浓度较高，就需要对系统毒性进行评价。
2.4技术要求及报告
前面作者撰写过关于医疗器械技术要求设定常见问题，可参考。产品技术要求作为注册证的附件，包含了产品的型号、规格、性能指标、检测方法等详细信息。这些要求基于适用的强制性标准和指导原则，并且对于药械组合产品，技术要求中至少应制定药物含量、微粒、药物与器械结合牢固度、体外药物释放、溶剂残留等药物相关的性能要求。产品技术要求中不需包括无法客观判定或不属于成品功能性安全性指标的内容。此外，结构图示和材料信息也需提供，以便在必要时进行许可事项变更。
检测报告是另一份重要的申报资料，其格式和内容需符合新法规和管理规定的要求。申请人可以提供自检报告，并按照质检管理规定提交相关资料。现在认可全自检、部分自检加部分委托全委托的检测方式。如果是部分自检加部分委托，需提供完整的自检报告，并将委托检测报告内容汇总后作为附件提交。不再要求在原检测机构进行复检，只要有资质的检测机构出具的报告都被认可。
对于典型性型号分析，建议明确每项检测项目的典型型号，通常选择代表最差情形的型号进行检测，比如说泄压时间的典型型号是球囊尺寸最大的型号，峰值拉力的典型型号是导管外径半径最小的型号，那么可以选择导管外径最小，而且是球囊尺寸最大的型号去进行检测。如果多个项目有相同的典型型号，可以选择该型号进行检测。对于不同项目的典型型号，建议选择补检相关性能的型号。
首次注册时，无论提交的是自检报告还是有资质的第三方报告，都需要进行体系核查。对于变更申请，如果不涉及产品设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法等变化，提交有资质的第三方报告时不需要进行核查。
2.5研究资料的要求
2.5.1物理化学性能研究
在药械组合产品的研发过程中，申请人需要根据产品的特性和潜在风险确定需要研究的性能，并参考相关的标准和指导原则。对于药械组合产品，这包括药品相关的性能研究，如单体或溶剂残留、添加剂/助剂/催化剂/交联剂等残留、药物含量、剂量/生物学活性、纯度、杂质、药物释放特性、涂层完整性、涂层耐久性、微粒等。
药物若为申请人制备，如合成药物、生物制品、中药，申请人可参考药物相关药学研究指导原则提供资料，若申请人认为不必提交药学研究指导原则建议的某项或某些资料，应标明不适用，并提出充分依据。
在设定性能指标时，如果相关标准提供了具体的指标和要求，制定的要求不应低于标准规定，并应保持检验方法与标准一致。如果标准中没有提供具体要求，申请人需要自行设定指标并提供依据，可能包括方法学的验证。例如，如果YY/T0663标准没有对支架径向支撑力作出具体要求，申请人自行设定的指标需要有充分的依据，并验证其临床接受度。
性能研究报告应包括性能测试的型号及典型性分析、样本数量和确定依据、接受标准、测试方法、结果及分析等。作者在之前的浅谈医疗器械的设计验证阶段开展及输出物要求（详细攻略）也有说明， 研究的性能至少应包括产品技术要求中的项目，并且如果适用，验证项目需要满足指导原则的要求。一些性能可以通过型检报告替代，如化学性能、耐腐蚀性等。
在选择测试的典型型号时，应选择具有代表性的规格，应能代表最差情形的规格。样本数量的选择应基于相关标准的要求，如果没有明确要求，则建议根据统计学原则考虑，如风险、概率等。在原材料、生产工艺和包装材料保持稳定的情况下，性能验证通常没有批次要求，但对于特殊产品，如含有生物活性物质的，需要考虑批次差异。
对于列入产品技术要求中的项目，接受标准和检测方法，性能研究建议与产品技术要求保持一致。如果提交的验证报告中的测试样品与申报产品有差异，需要明确这些差异并分析报告的适用性。
2.5.2医疗器械与药物的相互作用
对于药械组合产品，宜在设计开发全过程中考虑医疗器械和药物间的潜在相互作用，如器械/药物性能间的相互增强或削弱。
例如药物洗脱支架的药物涂层对支架的置入、生物相容性会产生影响；含药骨水泥的混合聚合过程可能对药物有效性产生影响。
一些药械组合医疗器械可能会出现增效作用；一些药物由于器械能量发出而降低稳定性或活性；一些药物放射性导致器械材料退化，因此对于药械组合医疗器械而言，单独的器械部分或药物部分评估可能并不能充分评估产品的安全性和有效性，需进一步考虑两者间的相互潜在作用的影响并提供研究资料。
以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则
2.5.3药物含量/剂量选择
对于药械组合产品，需提供药械组合医疗器械中药物的含量/剂量选择/确定依据，如需控制药物释放的，还需提供配方信息如比例以及配方筛选依据。当参考前代产品或同类产品选择含量/剂量，需评估产品设计差异的影响，如释放速率不同。
2.6生物学特性研究
根据121号文，无论是否进行生物学实验，都需要先提交生物学评价报告。作者前文撰写过多篇关于生物学评价的文章，浅谈医疗器械生物学评价操作SOP、医疗器械原材料变化生物学评价、无源植介入类医疗器械技术审评生物学关注点、医疗器械生物学评价路径选择、医疗器械生物学评价的技术评审关注点、医疗器械生物相容性评价、医疗器械设计开发流程及质量体系核查要求等，可参考之前撰写的内容进行。详细的不在此赘述，按照下图的方式开展生物学评价。
图2 生物学评价流程图
报告内容应包括的内容在121号文件中已十分明确，在此不过多赘述。对于药械组合产品，药物可能会影响生物学试验的结果，申请人可结合药物的作用方式、临床风险/受益论证药物引入的生物学风险是否可接受。
药物可能会影响生物学实验的结果，申请人可以结合药物的作用方式，临床风险收益去论证药物引入的生物学风险是否可接受。比如药物支架进行了细胞毒性实验时，如果使用的是带药的中产品，大部分需要对浸提液去进行稀释，因为药物可能会带有毒性，如果不稀释的话就没有办法去满足要求。这个时候申请人需要明确稀释的倍数，以及对稀释倍数去进行合理性分析，可以与同类的已上市产品进行实验时的稀释倍数去进行比较比对。
有时会采用带药和不带药的支架进行对比实验，以评估生物学风险的可接受性。对于特殊的药械组合医疗器械，由于药物的接触时间可能与器械不同，需要考虑药物的持续作用时间、药物代谢和半衰期等因素，以补充评估药物引入的长期或持久接触的生物学风险。
在某些情况下，药械组合医疗产品可能还需要进行其他必要的实验，以评估药物自身特殊的生物学风险。这些实验可能包括局部毒性实验、光敏毒性实验、依赖性实验、致突变实验或其他毒理学实验。如果不需要开展这些实验，需要提供相应的理由。
在药械组合医疗器械的开发中，药物通常发挥的是局部作用，这意味着产品中的药物浓度通常低于常规用药水平。因此，如果产品中使用的药物已经获得批准并用于其他用途，可以利用已有的药物安全性资料来评估产品的安全性。
然而，需要考虑的是，新的药械组合方式是否可能改变已知的药物安全性或有效性。如果产品的局部药物暴露超过了已批准药物的剂量范围，那么可能需要进行额外的安全性研究来确保产品的安全性和有效性，如颅内应用器械可能导致的局部神经毒性等。
2.7 动物试验的要求
对于药械组合产品，动物试验如同单一的医疗器械一样，并不是强制性的，而是根据医疗器械动物试验研究和注册审查指导原则的第一部分决策原则来决定是否需要进行。如果申报的产品与前代产品在药物涂层、剂量和球囊材料等方面完全相同，并且前代产品已经完成了动物实验，那么可以考虑到动物福利和伦理问题，不必重复进行动物实验。
如果决策结果表明需要进行动物实验，应参考指导原则的第二部分，确保实验设计符合质量要求。在试验报告中，需要明确动物模型的选择依据、实验动物的数量及其确定依据、观察指标、观察终点、实验结果和分析等。
动物试验通常是不需要单独开展实验来研究药物自身的药效学和药代动力学，一般在医疗器械动物实验中进行合并的评价。在试验中设定药物相关的观察指标，制定的指标应当可以观察到药械组合医疗器械中药物的有效性，如果是有相关的临床文献等资料，也可以一并提交去论证。
在适当的时候，应研究药械组合产品中药物的体内外释放动力学和体内的药代动力学，特别关注局部组织浓度的变化。体内的药代动力学研究需要考虑多个产品联合应用的情况，以评估在最高药物暴露剂量下的药代动力学情况。此外，还需考虑药物耐药性对产品有效性和公众健康的影响。
2.8 稳定性研究
稳定性研究资料应参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》。由于药物受环境和时间影响较大，药械组合产品的稳定性建议采用实时老化方法进行研究。
对于药械组合产品中药物相关的稳定性，可以参考药品相关的指导原则。对于受时间因素影响的性能，需要提交相应的货架有效期验证报告。稳定性研究通常建议对产品的物理机械性能和药品相关性能进行研究，并提交稳定性研究报告。
在稳定性研究中，除了产品的稳定性外，还应包括包装的稳定性和模拟运输的研究。这样能够确保产品在整个使用周期内性能稳定，保障患者安全。
2.9临床评价
药械组合产品由于其特殊性，不适用于免于临床评价的医疗器械目录。在提交临床评价资料时，应遵循医疗器械临床评价技术指导原则和相关文件要求。注册申请人应根据这些指导原则来决定是否需要进行医疗器械的临床实验，并明确开展临床实验的主要考虑因素。
如果决定进行临床实验，必须严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（GCP）来执行，并提交完整的临床试验资料，包括临床研究方案、伦理审查报告等。在设计临床实验时，可以参考《医疗器械临床实验设计指导原则》。
对于有境外临床实验数据的注册申请人，可以参考这些数据进行注册申请，但需要确保数据符合国际医疗器械监管要求，并且在必要时，可能需要进行额外的临床研究以满足国内注册要求。
2.10说明书及标签样稿
药械组合产品的说明书和标签样稿，应明确药物的成分，说明书应增加关于药物过敏等潜在风险的提示。说明书应避免包含任何未经科学验证的信息，以确保信息的准确性和可靠性。未经验证的信息可能会误导用户，导致不适当的使用方式，从而增加安全风险。
2.11质量体系的要求
应提交质量管理体系核查承诺函、质量管理体系文件，质量管理体系文件包括产品描述信息、一般生产信息、质量管理体系程序文件、质量管理体系核查文件等。对于首次注册，必须提交这些文件。对于注册变更，如果变更涉及到产品设计、原材料、生产工艺、使用范围或使用方法的改变，需要针对这些变化部分进行质量管理体系核查。同时，提交自检报告时，必须提供相关的质量管理体系文件清单。
对于药械组合产品，有特殊的要求，具体如下：
申请人宜根据药物及药物载体的理化特性和药物与载体的相互作用，选择合适的药物及药物载体，并制定合理的生产工艺，规定有效的质量控制措施及控制指标。申请人需在生产制造信息中明确生产工艺流程及关键工艺和特殊工艺控制点，宜提供药物与医疗器械结合工艺的研究资料，提供加工工艺如灭菌对药物性能影响的研究资料。由于需对生物制品的生产过程和中间产品进行特殊控制，当药械组合医疗器械中所含药物为生物制品时，宜参照生物制品相关导则开展研究。
以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则
2.12 电子申报资料项目提交要求
申请人应按照医疗器械注册电子申报系统（eRPS）格式要求准备相关申报资料，并在CH3.8（其他资料）提交药物相关产品描述、药物和/或医疗器械与药物相互作用、药物含量/剂量选择资料。
这些资料应该在注册文件目录中指定的CH3.8部分提交。具体包括但不限于以下内容：药物载药基质、辅料信息、国内外上市批件、医疗器械与药物相互作用研究、药物含量和剂量选择、药物与载药基质/辅料的配比等。由于同属于产品方面的研究，本文中将医疗器械与药物相互作用研究、药物含量和剂量选择归纳在了研究资料中了，应放在CH3.8其他资料中提交。若具体研究资料在其他eRPS项目提交，需明确相应的eRPS项目编号及文件名称。如适用，建议其他项目中药物相关资料以附件形式提交，资料名称宜参照以下命名规则：举例：药物相关-CH3.7.1 产品稳定性-附件1:实时老化研究报告。
第三部分：特别的话
在资料提交方面，根据当前法规，企业只有一次机会进行资料补正。为了提高资料准备的质量和通过率，器审中心引入了预审查程序。如果企业在资料准备过程中担心可能不符合要求，可以通过预审查程序让主审再次审查资料。
需要注意的是，预审查的资料并不等同于正式资料，因此，即使在预审查中资料被认为是合格的，企业在正式提交补正资料时，仍需要将所有资料再次提交，以确保完整性。在上传资料时，企业应确保所有必要的文件都被提交，而不仅仅是对预审查中发现问题的补正。
结束语：综上本篇论述了以医疗器械为主的药械组合产品的注册申报资料要求，其中以涵盖了我们在设计开发中的注意事项。
