摘  要 / Abstract

针对我国药品上市许可持有人（MAH）制度相关法规和实施过程中的主要问题，以及在对欧盟、美国、日本等国家和地区MAH 监管体系深入研究的基础上提取的我国MAH 制度实施中的关键问题，本文结合我国MAH 制度实施路径问卷调研结果，围绕MAH 落地实施的核心原则，在现行法规框架下，从MAH 制度落地实施总体考虑和关键问题两个方面，提出完善我国MAH 制度实施路径的建议。

In view of the main issues in the relevant laws and regulations and implementation process of the marketing authorization holder (MAH) system in China, as well as the key issues in the implementation of MAH system in China extracted on the basis of in-depth research on the MAH regulatory systems in the European Union, the United States, Japan and other countries and regions, this article combines the results of the implementation path questionnaire survey, focus on the core principles of MAH implementation and under the current regulatory framework, and put forward suggestions for improving the implementation path of MAH system in China from two aspects: overall considerations and key issues for the implementation of the MAH system.

关 键 词 / Key words

药品上市许可持有人制度；实施路径；关键问题；建议

marketing authorization holder system; implementation pathway; key issues; suggestions

我国药品上市许可持有人（marketing authorization holder，MAH）制度自2015 年启动试点工作[1]，经过4 年试点探索，于2019 年随着新修订的《药品管理法》的颁布正式实施[2]。通过监管部门和业界共同努力推动和实践，MAH 制度红利逐步释放，激励医药行业对新药创制的积极性、促进产业升级、优化资源配置、落实主体责任，发挥了推动我国医药产业健康发展的良好作用。但我国MAH 制度仍在起步阶段，在药品全生命周期各环节落地实施过程中仍存在尚未解决的重要问题，涉及MAH 核心能力建设、监管理念统一、监管能力建设、法规路径衔接等。

沈阳药科大学亦弘商学院开展的“我国药品上市许可持有人制度实施路径研究”课题研究，全面梳理了我国MAH 在药品全生命周期各环节的主要业务活动，提炼出关键问题；深入研究实施MAH 制度多年的欧盟、美国和日本等国家和地区监管部门对关键问题的管理经验；针对关键问题及初步建议展开问卷调研，广泛了解行业内的态度和看法，并组织专家进行研讨，以征询其意见和建议。基于上述研究，本文结合我国的药品监管实践特点，在现行《药品管理法》的法律框架下，针对进一步完善我国MAH 制度落地实施中的关键问题提出建议。

1、MAH 制度落地实施的总体建议

MAH 制度的特点和核心优势是通过药品上市许可和生产许可松绑，有利于资源优化配置，助力产业结构调整，实现专业分工，厘清药品全生命周期中各方责任，以达到鼓励医药创新和促进产业发展之目的。结合MAH 制度的核心优势，本文针对MAH 制度落地实施提出以下总体建议。

一是强化MAH 核心能力建设，以切实落实MAH 全生命周期的主体责任。MAH 须具备质量管理、风险防控和责任赔偿三大能力[2]。我国MAH 制度实行时间较短，企业对MAH 制度的理解，制度落实所需要的具有相应能力和经验的专业人才培养都有渐进性，因此企业应加强对MAH制度的学习和理解，完善内部的制度流程和质量体系的建设，培养MAH 履责所需的关键专业人员，提升自身能力。同时，监管部门应加强对MAH 的监管，促进MAH 核心能力的提升。

二是围绕MAH 制度实施目的探索更优化的管理模式。MAH制度实施目的是优化产业资源配置，促进医药创新，提升药品质量。围绕这一核心目的，建议探索优化管理模式，包括探索跨境持证、建立原料药持有人制度、鼓励MAH 集团内部资源共享等，以更好地发挥MAH 制度优势。同时，建议进一步加强省级药监局之间和各部委之间的协调一致，确保MAH 顺利实施。

2、关于我国MAH 制度全生命周期关键问题的落地实施建议

本文梳理分析了我国MAH制度实施路径中的关键问题，结合调研反馈，在现行《药品管理法》的体系下，围绕MAH 制度的核心原则提出以下几点落地实施的具体建议。

2.1 探索跨境持证的实施路径

跨境持证包括MAH 在我国境内、生产场地在境外， 或者MAH 在境外、生产场地在我国境内，即“境内持证、境外生产”或者“境外持证、境内生产”。我国法规未限制跨境持证，但实操层面未建立跨境持证的注册申报流程。建议监管部门基于行业需求，探索跨境持证的实施路径，并积极构建有效的跨境风险控制措施。同时，结合目前我国鼓励创新、提高研发效率的需求，可优先探索开放临床试验期间申请人和临床试验药物生产场地的跨境委托，为上市申请阶段的跨境管理积累经验。

近年来，随着医药行业的蓬勃发展，企业基于战略目标的资源优化，其业务模式的多样化日趋丰富，包括具有实力的境内企业寻求海外合作，引入先进治疗手段，因此行业对“境内持证、境外生产”的跨境模式需求很高。“境外持证、境内生产”同样存在业务需求。当某个境外生产的品种需要解决国内供应问题时，特别是遇到急需解决的公众卫生安全问题，境外MAH 希望授权国内生产企业生产其持证的药品，满足药品供应的急迫需求。允许跨境持证是促进全球同步研发、同步上市，是我国医药企业通过融入全球医药产业发展壮大的必经之路。

对于“境内持证、境外生产”的情形，可要求境内MAH 承担药品全生命周期管理的主体责任。从监管层面，加强境内MAH 对境外生产场地的审计和质量控制要求或对境内MAH 设置额外的能力要求。对于境外生产场地，一方面可参考部分ICH 成员国监管部门及相关国际公认组织的检查结果，另一方面由我国监管部门基于风险开展境外生产场地的GMP 符合性检查、注册核查和有因核查，与此同时，积极探索基于新技术的监管方式。

对于“境外持证、境内生产”的情形，境外MAH 可指定境内代理人代为履行其MAH 的责任，监管部门通过对境内代理人的管理实现对境外MAH 的监管。境内生产场地由其所在地省级药监局根据现行法规规定的事权和监管要求实施有效监管。

综合以上分析，随着医药产业跨境合作需求日益高涨，探索跨境持证的可行路径成为实现MAH 制度优势的必经之路。在全面建立上市产品跨境持证配套流程前，结合前期问卷调研的结果，建议可以先从开放临床试验阶段的跨境作为试点。在全球新药研发的大背景下，临床试验样品跨境委托生产是优化临床试验样品供应的有效举措。同时，临床试验阶段的跨境所积累的经验对于全面放开MAH 和生产场地的跨境具有借鉴意义。

2.2 建立原料药持有人制度

根据《药品注册管理办法》的相关要求，我国实行原料药登记备案管理，与制剂关联审评审批[3]。原料药生产企业作为原料药登记人向国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）的原辅包登记平台进行品种登记和信息维护。为了明确原料药持有人的主体责任，建议建立原料药持有人制度，允许原料药所有权人委托生产；在原料药持有人制度未全面建立前，建议在原料药备案信息中增加原料药所有权人，使原料药所有权人和生产企业均可进行登记。

目前，原料药的实际所有权人在原辅包登记平台上没有信息体现，也无法直接向药审中心递交登记资料。2022 年11 月，国家药监局综合司发布的《关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告（征求意见稿）》中，再次明确了“境内化学原料药登记人应为化学原料药实际生产企业”。在这种管理模式下，“原料药批准通知书”无法体现原料药所有权人的信息，使原料药所有权人对监管部门提出的问题或意见不能及时掌握，生产企业对原料药进行的变更不能及时反馈给原料药所有权人，从而不利于原料药质量控制，进而影响制剂上市后的责任落实。

在原料药持有人制度下，原料药持有人负责向监管部门提交原料药登记资料，同一个持有人可以委托多家生产企业生产原料药，不同企业登记资料可相互关联。这一举措可以提高审评审批和监管效率，进一步明确和强化原料药生产和质量控制全生命周期的主体责任，加强了风险防控。此外，原料药持有人制度可以更好地保护原料药持有人的知识产权，鼓励持有人对原料药持续优化创新，提高质量。

在原料药持有人制度未全面建立前，建议原料药所有权人和生产企业均可进行原辅包平台登记。在登记中出现问题时，由药品监管部门与原料药所有权人直接沟通，技术问题由所有权人和委托生产方共同提交回复意见。

2.3 基于风险制定委托他人生产的MAH 生产许可证申办程序和要求

我国法规要求申请药品上市许可时，MAH（自行生产或委托他人生产）和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证[4]。与生产型MAH 相比，委托他人生产（持B 类生产许可证）的非生产型MAH 落实药品质量安全主体责任，主要取决于其质量管理体系的完备性。建议对非生产型MAH 采取基于风险的管理方式制定生产许可证的申办要求、流程和启动时间。药品上市申请前，要求委托他人生产的非生产型MAH 完成B 类生产许可证的申办，有可能使取得生产许可证成为企业递交产品上市申请的限速步骤。考虑到不同的委托他人生产（持B 类生产许可证）的非生产型MAH 的质量安全管理体系及其关键专业人员能力可能存在一定的差异，建议监管部门在加强对B 类生产许可证企业的管理能力要求的同时，采取基于风险的B 类生产许可证管理方式。基于风险的管理模式下，通过对MAH 的质量管理体系运行情况及关键岗位人员履职能力评估，对风险相对较低的情形，建议接受B 类生产许可证办理后置到上市申请申报后完成，申请人在药品上市批准前综合审评时，提供B类药品生产许可证，供药审中心作为是否批准的参考依据之一，这种方式可以加快新药注册申报。同时，在药品上市申请过程中，企业仍有更多的时间进一步完善满足产品上市放行的质量体系和对商业化生产进行管理的团队，建立和维护产品上市放行相关的管理规程等。生产许可后置给了企业约1 年左右的缓冲期为产品商业化做充分准备，也减轻了成本。

从监管的角度，药品上市申请递交前办理的B 类生产许可证，仅满足上市申请递交的形式审查要求，审评期间企业没有MAH相关的业务活动，因此实际价值有限。产品在上市批准前面临很多不确定性，如果不能顺利获得批准，则已获批的B 类生产许可证无法发生效力。而审评过程中企业申报的生产工艺和质量标准等信息可能依据审评意见进行修订，也会造成提前申办生产许可证时所递交的资料发生变化，需要批准后再次向省级药监局递交变更后的资料支持产品上市，因此过早申办生产许可证不仅实际意义不大，也会增加监管部门的工作负担。目前部分省级药监局正在探索基于风险的监管理念，优化认证流程[5]，对于上市注册申请前的B 类生产许可证申办过程中，如果在审查递交资料评估风险可控的情况下，可不启动现场检查，所颁发的B 类生产许可证仅用于注册申报用。这些积极的举措一定程度上提高了监管效率，体现了监管部门在科学监管上的探索。

另外，目前B 类生产许可证是按照品种发证。为提高监管效率，建议在适当的情况下，监管部门可以考虑B 类生产许可证参照生产企业所持有的A 类（自行生产）或C 类（受托生产）生产许可证按照剂型管理，从而进一步减轻企业多次申办许可证的负担[6]。

2.4 允许MAH 集团内部资源共享

为进一步优化集团内部资源配置，建议允许集团下质量管理体系以及人员配置等在母公司和各子公司多个实体之间共用和调配。

按照现行法规要求，MAH 和生产企业的主要责任人（生产负责人和质量负责人）不可兼任，也不可在多家企业任职[7]。如果能够允许MAH 集团内部母公司和子公司之间资源共享，不要求持证公司单一实体具备完整体系和完整人员配置，将大大节约资源，避免持证人不必要的负担。在质量体系、上市放行、质量授权人等方面，MAH 集团内部的资源共享事宜，可参照《药物警戒质量管理规范》制定的相关制度，通过集团内部签订协议和授权，最大程度上利用集团资源优势。另外，如果允许集团内部任命集团生产负责人或质量负责人/质量受权人，则可进一步确保集团内部对产品质量保持相同的要求和标准。

2.5 强化省级药监局间协同监管，制定各省（自治区、直辖市）协调一致的实施细则

我国药品监管制度存在国家药监局和省级药监局对MAH 的双重监管，以确保药品的质量安全。随着国家药监局出台一系列MAH 相关的法规政策文件，各省（自治区、直辖市）为了指导属地企业的生产经营以符合法规要求，颁布了本省（自治区、直辖市）的相关细则，但各省（自治区、直辖市）之间的细则缺乏一致性，且省级药监局之间无较好的协同机制。建议由国家药监局在充分收集各省级药监局意见的前提下，进一步制定跨省衔接等方面的细则，加强省级药监局主体监管作用，统一细化省级药监局间协同联动机制。

随着MAH 制度的深化，跨省委托的情况越来越常见，急需建立省级药监局之间的联动机制，制定协调一致的MAH 实施细则，采用相同的监管标准和要求指导企业。本课题问卷调研结果显示，有相当一部分调研者呼吁国家药监局制定监管细则和工作程序，或由国家药监局主导制定监管细则，省级药监局负责属地的MAH 管理及日常监督。我国尚处于MAH 制度的起步阶段，特别是委托他人生产的B 类MAH，在业务水平、管理经验和责任意识上差别较大，因此省级药监局在监管过程中应采用因地制宜的监管举措，在基于科学、风险、规范的理念下制定规则。各省（自治区、直辖市）间的协同监管已经在一些区域范围内（如长三角和粤港澳大湾区等）开展探索实践，并积累了经验，有待在全国范围进一步的推广落实。

综合以上情况和行业诉求，由国家药监局进一步细化针对跨省衔接等方面的MAH 监管细则对提高监管效率大有帮助。

2.6 设置MAH 主体变更后药品生产流通环节的过渡期

目前法规对MAH 主体变更后的药品生产流通环节没有明确设置“过渡期”[8]。在实际工作中MAH 主体变更后，企业面临着带有原MAH 包装标签说明书的产品无法放行、变更前已在市场上流通的原MAH 产品的责任划分不明确等众多问题。因此，建议MAH 主体变更后设置一定时间的过渡期。申请人在递交MAH主体变更的补充申请时，根据产品供应和责任转移的计划向药审中心申请过渡期。过渡期内，原MAH 包装放行的产品仍可上市，如果质量合格，在有效期内，能够以带有原MAH 信息的标签说明书等在市场上流通，但由新的MAH 承担负责。

本课题问卷调研结果反映了行业对MAH 主体变更设置过渡期的需求，87.00% 的调研对象认为MAH 变更后，原MAH已放行的产品在规定时间内仍应由原MAH 承担责任， 或根据合同约定确定责任；71.15%的调研对象认为MAH 变更后，印有原MAH 信息的药品标签说明书在规定时间内可继续使用。MAH 主体变更的核心是责任的有效转移， 应关注两方面：一方面新的MAH 符合要求并有能力担负起全部主体责任；另一方面变更前由原来MAH 放行的产品应由原MAH 在一定时间内继续承担责任， 而不是完全脱责。目前法规未明确“过渡期”的设置，看似杜绝了交接的“空窗期”，保证新的MAH 承接所有责任，但忽略了原MAH 的责任延续。这种“硬”切换模式可能导致责任衔接的缺乏，无法保证持续的药品供应， 甚至在变更期间出现断货风险。在MAH主体变更时设置过渡期， 由变更前后的MAH 约定责任转移的时间表， 可以避免不必要的资源浪费。交接“空窗期”的风险，应当通过明确划分责任控制，以保证新的MAH 在变更批准之日起承担责任， 并能在过渡期内顺利承接对原MAH 放行产品的监督和管理。

2.7 建立多元化MAH 责任赔偿机制

责任赔偿能力是MAH 三大能力之一。建议通过保险机构承保、MAH 自身资产保证或与其他企业关联担保、设立救助基金等多元化措施来加强MAH 的责任赔偿能力，在不断积累行业和监管经验的基础上，建立我国的赔偿制度。

MAH 制度下，没有固定资产的研发型MAH 如何确保承担药品上市后质量安全相关的责任赔偿一直是业内关注的问题。目前国内企业体现其责任赔偿能力常见的有如下3 种模式：公司资本（资产）模式、担保模式和保险模式[9]。其中，保险模式运用更加成熟，可行性更高。保险主要有两类：一类是保费较低的基础保险，这类保险赔偿范围较窄，说明书中载明的不良反应未纳入赔偿范围；还有一类保险涵盖范围较广，但需要企业支付高额保费，这对轻资产的研发型MAH 造成极大的负担。以上模式的局限性导致现有的MAH 责任赔偿模式不能完全覆盖赔偿范围。我国MAH 制度实施时间较短，制药企业的规模、结构、赔偿能力参差不齐，具有雄厚资金的大型制药企业较少，MAH 自身担保的能力较弱。在此背景下，应考虑多元化机制，建立多方参与的管理评估系统，以及全方位的责任赔偿模式，确保药品质量安全事件责任的有效落实，从而保护患者的利益。

3、其他值得关注的重要问题

本文在MAH 制度实施既有成就的基础上，针对现阶段存在的关键问题提出了具体建议，以期在加强MAH 核心能力建设和监管的基础上，赋予MAH 更加符合制度优势的操作模式。另外，在本研究和问卷调研中尚有一些值得关注的重要问题，有待未来进一步继续深入探索。

3.1 境外MAH 和境内代理人权责约定方式

我国《药品管理法》规定，境外MAH 指定的境内代理人须履行MAH 义务， 并与MAH 承担连带责任。本课题调研结果显示，对于境外MAH 和境内代理人之间的关系，尚无统一观点。各方人员由于不同的利益诉求而立场不同。法规要求境内代理人承担与MAH 同样的责任，但这样会造成两方面的问题：一方面，境内代理人没有被赋予MAH 相应的权力，却需承担MAH 连带责任，这意味着一定程度的不公平；另一方面，境内代理人因为无法参与产品生产放行等与MAH责任密切相关的重要活动，也没有相应的决策权，因而无法实际承担这些责任。因此，有必要继续探讨境内代理人和境外MAH的责任承担方式。允许多种责任承担方式并存，使境外MAH 和境内代理人之间根据各自的能力，约定更好地承担相应责任的方式。此外，也可借鉴其他国家和地区的监管方式来加强对境内代理人的监管，促使其更好地履责，例如日本对境内代理人进行资格认定，通过国内的检查、审计等方式保证境内代理人符合要求[10]。

3.2 原料药分段生产

行业内对实行化学原料药分段生产的呼声很高。我国现有法规以生产企业为主体，化学原料药的所有生产步骤须在同一生产场地完成[4]。一些原料药工艺复杂，或对生产设备、厂房设施等有特殊要求，在同一场地完成所有工艺步骤对企业挑战很大，需要原料药生产企业建成与完整生产工艺匹配的生产线，而不能利用其他生产企业符合工艺要求的生产设备或资源，不利于深化分工和资源优化。未来， 随着MAH 制度的落地及我国原料药备案制度的成熟与完善，可进一步探讨原料药分段生产的可行性。允许原料药分段生产，不但有利于MAH 在确保产品质量的前提下进行资源整合调配，也有利于受托原料药生产企业根据自己的制造优势专注于某些步骤的生产，整体上推动分工的细化、专业化生产能力的提高和资源配置的优化。

3.3 逐步探讨MAH 制度下更加灵活的委托方式

目前，我国法规要求MAH承担药品全生命周期的主体责任，在此前提下可将药品生产、药物警戒等相关活动委托给第三方完成[2]。MAH 制度模式的初衷是将药品的生产许可与上市许可分开管理，从而激发新药研发创新的积极性，优化资源配置，促进产业升级。因此，在落实药品质量安全主体责任的前提下，MAH 可以将部分业务活动和责任委托给第三方，从而提高药品研发和生产效率。在问卷调研过程中，有部分调研对象提出更加灵活的委托方式，如允许上市放行委托的观点。本文认为当前环境下，我国MAH 制度尚在成型和摸索过程中，而上市放行是MAH 最核心的任务之一。现有法规已明确MAH 必须承担上市放行的责任，所以目前委托上市放行的时机尚不成熟。随着我国MAH 制度的成熟，可以继续探讨在适当的前提下，借鉴欧洲授权符合资质要求的质量授权人，赋予企业更加灵活的委托方式。

3.4 各部委之间保持协调一致

MAH 制度是一个集研发、生产、准入、监管等多方为一体的系统，需要协调各管理方，以保证MAH 制度切实有效地实施。本课题调研过程中，业内人员反映，MAH 制度在市场准入环节仍存在一些问题，例如，同一MAH委托多个受托生产企业生产同一个产品时，不同产地的产品不能同时进入招标采购，医保部门或医疗机构也往往只能接受一家受托生产企业的产品，这样不利于药品的供应保障。建议医保、招标、采购等市场准入环节，以MAH为应标主体，接受同一MAH 的同一个产品存在多产地生产或有多家受托生产企业的情形（同一MAH 可包含多个生产供应商）。目前药品集采投标及供应过程中存在的这些问题，是由于不同的监管部门对MAH 制度的认识不一致而导致的，要确保MAH 制度的顺利实施，发挥其优势，应确保各部委之间保持协调一致。

4、结    语

MAH 制度的建立和实施是推动行业发展的重要机遇，该项制度的扎实落地是抓住机遇、发挥制度优势的唯一途径。本文梳理了MAH 制度落地的各个环节，总结提取影响制度落地的关键环节和关键问题，结合我国实际，以及国际经验与各方专家意见，提出了MAH 落地实施的建议意见，以期助力MAH 制度在我国的全面实施。本研究尚存在一些更具综合性问题，值得在今后进一步专题深入探讨和研究。