对于无菌生产制剂企业，与产品直接接触的胶塞是否能重复清洗灭菌？无菌制剂生产中与产品直接接触的胶塞原则上不允许重复清洗灭菌，如企业拟重复清洗灭菌，必须开展研究，要有数据证明重复清洗灭菌后的胶塞对产品质量、稳定性等不产生任何不良影响。

缺陷案例

国家药监局对某药企的飞行检查通报：

关于无菌注射剂所使用的橡胶塞，企业允许已灭菌未使用的零头胶塞退回仓库进行第二次清洗灭菌使用，但未开展胶塞二次灭菌的风险评估和质量分析。部分胶塞经三次清洗灭菌后使用。

检查结果：

不合格，收回GMP证书。

分析：

胶塞为什么不能重复灭菌呢？其实从胶塞的本身产品质量上分析，胶塞是可以耐受多次清洗或灭菌的。但是胶塞作为药品的内包装的关键组件，多次清洗或灭菌处理后，可能会导致胶塞的物理性能发生一些变化。比如，橡胶的老化，弹性的降低等，会影响其作为药品包装材料的密封性，甚至产生掉屑或者杂质析出等风险。有可能对药品质量和稳定性产生不利的影响。所以在无菌制剂生产中与产品直接接触的胶塞原则上不建议进行重复清洗和灭菌。除非能充分的评估和研究，并有足够的数据证明，使用多次的清洗和灭菌后的胶塞，并不会对产品质量造成不利影响。根据以上案例，国家局的检查老师并没有说不允许胶塞重复清洗或灭菌，而是说未开展使用二次清洗或灭菌胶塞的风险评估和质量分析。

Q：胶塞的清洗和灭菌实施指导要点有哪些?

A：(一)胶塞的清洗

必须根据批准的SOP实施清洗步骤，注意事项包括:

· 胶塞清洗生产工艺应稳定可控，该工艺须经过验证。

· 应规定胶塞从清洗、灭菌到使用的时间限度，以保证产品对无菌特性的要求。

· 应规定允许一次清洗胶塞的最大和最小清洗数量，以保证胶塞的清洗效果。

为了有效去除胶塞表面的颗粒物、微生物负荷及细菌内毒素负荷，且不影响胶塞的性质，应达到以下要求:

· 使用由纯化水或注射用水配成的清洗液。

· 确定清洗液体积与胶塞数量的配比。

· 经过滤的清洗液通过循环，持续去除其中的颗粒。

· 应尽可能降低胶塞表面之间的摩擦，避免胶塞互相粘在一起，如采用“漂洗”的清洗手段。

· 尽可能采用边界层效应(空气/液体/蒸汽)，作用于胶塞的表面(指对胶塞表面的冲击力等)，以提高清洗能力。

· 淋洗阶段和最终淋洗的温度建议在70℃以上，以减少细菌内毒素和微生物负荷。

· 最终淋洗必须使用注射用水。

· 进行灭菌(如适用)。

胶塞清洗工序中应对淋洗水(纯化水和注射用水)进行必要的检查。

(二)胶塞的灭菌

胶塞灭菌一般采用蒸汽灭菌或伽马射线灭菌，但是不建议对胶塞进行二次灭菌使用。

最终灭菌产品的胶塞可不进行灭菌处理，但需要保证胶塞细菌内毒素和微生物限度满足工艺要求。

非最终灭菌产品的胶塞和产品直接接触，需要保证其无菌的特性，必须经过灭菌处理。胶塞灭菌工艺一般使用过度杀灭工艺，但是长时间的高温可能会对胶塞带来影响。胶塞灭菌工艺需要进行验证，灭菌后的胶塞应保证其压塞顺畅、密封性完好及相容性合格。