本文根据药品审评中心化药药学一部王亚敏老师，在6月23日中国新药杂志主办的《2018中国创新药高峰论坛》上的演讲报告“创新药药学审评技术要求”整理而成。

新药药学审评的基本考虑

新药药学研究随着研究进展不断深入，在不同研究阶段有不同的研究目的。提供的药学研究资料要根据药物自身的特性、给药途径、IND试验是否涉及特殊人群，以及临床研究阶段的不同，提供不一样的研究信息。

IND药学研究信息应重点关注临床试验中和受试者安全性相关的部分，这是审评最基本的考虑点。比如IND临床批件会提到“临床试验样品的杂质水平不得超出临床前动物安全性试验所支持的杂质水平”，这体现了保护受试者安全性的基本考虑。

对于注射给药、眼用或吸入的药品，若为无菌状态，其IND申请可能比口服药品要提供更多的关于无菌生产保证方面的说明。对于应用新技术或复杂技术（发酵、提取、合成多肽、合成小分子核酸）或者一些药械组合产品的IND，要比简单的化学药提供更多药学方面的信息。Ⅲ期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大，同时伴随研究进展获得的药学信息也逐渐丰富，所需提供的药学研究信息的广度和深度会比申报I期的时候要求更多。

新药药学审评的技术要求

总局在今年1月份发布了《新药I期临床试验申请技术指南》。该指南主要参考FDA 1995年和2017年发布的IND Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期CMC的技术要求，更多的参考了2017年的技术指南。总局今年3月份发布了《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》。对进入Ⅲ期临床试验药学研究信息的一般要求给了明确的技术性文件，也主要参考了FDA 2003年发布针对Ⅱ期、Ⅲ期和2017年发布的IND CMC文件的一些技术要求。

《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》的主要作用是：

1）对于研究者，明确新药进行Ⅲ期临床试验时其CMC方面应做到什么深度，该文件可以提供一个比较可靠的参考。

2）Ⅱ期进入Ⅲ期临床试验，不仅是临床专业，也是药学专业非常重要的沟通、交流和风险控制的节点。在此节点，药学部分会要求跟审评人开沟通交流会，讨论Ⅲ期临床的很多关键问题。此时申请人也应对照Ⅲ期临床药学研究信息指南，看自己的研究是否做好进入Ⅲ期临床的CMC准备。

新药I期临床试验申请CMC的要求

《新药I期临床试验申请技术指南》中，对工艺或质量控制的要求根据临床阶段的不同做不同的要求。

■原料工艺或质量控制

在原料工艺方面，Ⅰ期不需要提供和Ⅲ期一样或NDA一样详细的根据，只需把制备工艺的流程图和使用催化剂等工艺的资料。对于采用发酵工艺、提取工艺制备以及多肽、小分子核酸药物等，需提供更多的制备工艺信息。分析方法在保密期的时候，不需提交全面完整的分析方法验证资料，但至少应提供方法的专属性、灵敏度等关键验证信息。上人体试验前，质量控制的研究还应要完成遗传毒性杂质的研究评估和控制，这点与FDA CMC审评要求接轨。

■稳定性数据

稳定性数据应递交代表性样品（如动物药理毒理学研究样品、拟用于临床试验的样品）的初步数据及其他支持性稳定性研究数据。即不一定要提供三批样品，可以提供目前有限批次的稳定性样品的数据，加上支持性研究数据。对于制剂，可能不同规格、不同处方，甚至不同工艺，但是这些数据只要能够支持研究数据，都可以作为支持性数据来提交。

■制剂

Ⅰ期的制剂工艺不需要提供非常详细的工艺信息，质量控制标准的项目以及方法验证也不需要提交全面完整的验证资料，但是须要提供方法的专属性、灵敏度等关键的和必要的验证信息。

对于制剂，尤其创新药，为了提高生物用度或者给药途径的需要，会使用新的在国内外尚未使用过的新辅料，此时应进行关联申报，或者把制剂研究的资料放到制剂申报资料里一块提交，而不能只提交辅料的标准。这是从安全性角度去考虑的。

制剂申报I期的质量控制里有一个特别重要的问题，动物研究用样品往往是拿原料药简单做了一个研磨，制剂工艺开发后会存在动物安全性研究样品的暴露和制剂经过微粉化和制剂工艺改进之后暴露存在体内不一致的风险。此时需对这种不一致可能对临床安全性造成的影响作一个说明。

制剂和原料药一样，提供代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究资料，稳定性数据应能支持制剂的理化参数在临床研究期间符合要求。

■其他

申报Ⅰ期临床，申报资料应该以纸质和电子方式提交，格式和内容可以参考ICH的CTD格式提交。还要求申请人在提交Ⅰ期CTD资料的时候，同时提交一份化学药品Ⅰ期临床试验申请药学研究信息汇总表，目的是为了方便审评，同时便于将来可以更好管理和比较创新药在十年过程中CMC的变化。

IND临床试验中的CMC要求

INDⅠ期临床申请批准之后，Ⅰ期到Ⅲ期会发生各种各样的变更，最多的是剂型、规格、生产工艺等的改变，此时的风险和变更的管理怎么来做，IND试验中CMC要求如下：

在开展Ⅲ期临床前，要求申请人与CDE进行沟通交流。对于一些特殊的品种，比如合成多肽或者小分子核酸，在批准IND时已跟申请人就Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的药学部分该做的相关工作，召开药学研究沟通会，并形成一个会议纪要，双方都签字认可。在IND期间，申请人就可按照双方形成的会议纪要在相关的时间点完成药学研究工作。

对于IND临床试验特别重要的一点是，临床试验的药物应该在符合GMP要求的车间制备。审核查验中心正在起草临床试验用药物的生产质量管理规范。

新药临床试验期间的变更

如在IND期间发生重大的药学变更，申请人应及时将变更的情况报送审评机构。FDA 2003年发布的Ⅱ、Ⅲ期CMC的要求指出，对创新药进入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验期间，重大药学变更分为两类，一类按照年度报告提交即可，另外一类是归属为信息变更，包括变更原料药的无菌工艺、变更制剂的生产工艺等，在FDA的指导原则里都属于信息变更的范围，都需要向FDA提交相关信息变更申请。国内注册申请人可以参考FDA指导原则，判断哪些是属于重大变更。目前药审中心和专家正在起草新药临床试验期间药学变更的指导原则。

新药Ⅲ期临床试验药学研究信息指南

申报Ⅲ期要求提供更详细的原料工艺描述，包括批量、参数或控制，以及起始物料的合理性和控制的很多问题；关键步骤的中间体控制；提供分析方法的总结验证结果；提供支持Ⅲ期临床试验周期的稳定性研究结果，也可以是支持性的研究结果和实际完成的试验结果共同提交。

制剂申报Ⅲ期时，如果可能发生相互作用，比如眼用、吸入或者注射剂里含有脂类、表面活性剂以及脂质体特殊材料的，为保证受试者的安全性，需在申报Ⅲ期时一并提供必要的相容性研究信息。

CDE也特别关注申报Ⅲ期样品的生产商，会将其跟将来申报上市NDA时的生产商的质量做桥接。申报Ⅲ期不需要提供工艺验证，但如果是非常规工艺，或者制剂为特殊制剂如脂质体或是微球，需要提供足够信息保证工艺是稳定的，这时需要资料或者研究来评估工艺Ⅲ期和NDA时都是相对稳定和可控的。

从2月1日起，化学药品注册分类1的注册申请申报NDA时适用ICH的M4，可按照M4的格式申报。

申报NDA时，药学审评最关注的问题是关键的临床批次。主要指关键的Ⅲ期临床批次以及临床前安全性试验批次的数据。最后批准上市的产品，不管是原料药还是制剂，在确定有关物质、杂质限度、溶出限度、含量限度等等标准数据时，都会溯源寻找关键临床试验批次的相关行为和数据，临床前动物安全性试验长毒批次杂质的水平，这都是支持最后NDA批准时所有药学水平最重要的批次。对于安全性试验的样品和关键临床试验的样品均需要妥善保存，这一点非常重要、不能忽视。

新药的药学沟通会议

FDA 2001年专门发布了一个药学沟通会议CMC的要求。在Ⅱ期结束进入Ⅲ期前，沟通会议里讨论的重要问题包括：原料药合成工艺的起始原料界定是否符合ICHQ11，这个问题不解决，等到NDA时再解决就来不及了；有关物质的方法有没有根本性的问题，这个方法可能根本就分离不出已经有的杂质；对于制剂和原料，Ⅲ期临床试验到底批量应该做多大，也是一个重要的问题，这个问题到NDA的时候再解决也晚了，所以对于Ⅱ期结束/Ⅲ期临床启动前CMC会议，是一个关键的节点，是一个重要的会议。    

提前主动沟通交流是一个非常有效的手段，有助于加快研究和审评的进程。

《2017年度药物审评报告》中，全年针对IND沟通达到300多次，药学评价部门一年针对创新药Ⅱ期完成/Ⅲ期启动或者是针对NDA的沟通交流接近20-30次。CDE非常欢迎申请人在遇到相关问题时，主动与CDE沟通交流。

关于有条件批准，不仅基于Ⅱ期或者Ⅲ期数据，也应该关注药学问题。一般新药Ⅱ期完成/Ⅲ期启动时与CDE开展沟通交流会，但是建议更早讨论，因为有条件批准的新药CMC方面的问题更复杂，这对于FDA来说这也是棘手的问题。申请人团队里临床和药学团队应该有非常好的交流，应动用全公司最优质、最好的力量加速药学研发，支持有临床价值的、急需的药品能够有条件批准。

CDE目前也在做更多的努力，使审评指南更好地跟国际接轨，更好地服务于国内创新药的研发和注册。