一、背景

枸橼酸西地那非（俗称“伟哥”，商品名：Viagra®）是一种磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，1998年被 FDA 批准用于治疗男性勃起障碍（Erectile dysfunction，ED）。在正常情况下，当男性受到性刺激时，一氧化氮释放并激活鸟苷酸环化酶，使cGMP水平升高。PDE5抑制剂的作用机制是通过抑制PDE5酶的活性，从而阻止其对cGMP的降解。研究揭示女性生殖器组织中存在类似的 NO-cGMP 生物通路，PDE5同工酶在女性阴蒂海绵体、阴道和小阴唇的血管平滑肌细胞中表达，性刺激后相关变化在介导女性性唤起反应中起核心作用。女性性唤起障碍（Female sexual arousal disorder，FSAD）与ED病理生理相似，表现为女性在性活动期间持续或反复无法达到或维持足够的生殖器唤起，并且这种情况经常导致患者产生困扰或两性关系的困难。

总部位于马萨诸塞州剑桥市的Strategic Science & Technologies, LLC（SST）是一处于临床阶段的生物技术公司，其拥有一种创新性的KNOSISTM局部药物递送技术。该公司利用该技术开发的3.6% 西地那非乳膏是一种局部应用于外阴和阴道组织的乳膏剂，旨在通过促进血管舒张和增加生殖器组织血流量，改善 FSAD 相关的身体唤起反应症状，同时避免口服西地那非的全身副作用。SST已与 Dare Bioscience就该产品达成全球独家许可协议，目前已完成Ⅱb临床试验。根据Dare Bioscience发布的消息，公司计划2023年第四季度与FDA 进行 II 期结束会议，审查 IIb 期研究数据并确定III 期临床研究设计；若研发成功，将利用 FDA 的505 (b)(2)途径，凭借西地那非现有安全性和疗效数据，获得 3.6% 西地那非乳膏在美国治疗女性 FSAD 的上市批准，并成为首个获 FDA 批准的用于治疗女性FSAD的产品。

二、临床研究情况

2.1 I期临床研究

3.6% 西地那非乳膏的I期临床研究在20名健康绝经后女性中进行，结果表明临床相关剂量下局部应用西地那非乳膏安全且耐受性良好，受试者反馈产品使用方便且易吸收。单次给药1g、2g和4g的3.6% 西地那非乳膏后，西地那非成功穿过外阴皮肤和阴道上皮进入全身循环（图1），1g和2g剂量未出现明显全身或皮肤不良反应，预计该乳膏耐受性良好且无口服 PDE5 抑制剂的全身副作用（血药浓度系相对于男性口服西地那非后的血药浓度极低）。

图1 3.6% 西地那非乳膏药代动力学参数

2.2 II期临床研究

IIa 期临床研究针对15 名绝经前和 16 名绝经后 FSAD 女性，研究发现与安慰剂乳膏相比，西地那非乳膏可增加生殖器组织的血流量；在健康女性中的热成像研究显示，使用西地那非乳膏后生殖器温度显著升高，给药后 15 分钟内与安慰剂有统计学差异，表明对生殖器血流有积极影响。

2.3 IIb期临床研究

3.6% 西地那非乳膏的IIb期临床研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，评估 3.6% 西地那非乳膏在绝经前FSAD 患者中的疗效和安全性。结果表明该乳膏在 FSAD 或FSAD 伴欲望下降患者中达到主要终点并显示出临床意义的益处，患者在唤起感觉、欲望、性高潮以及性功能障碍相关压力、内疚和尴尬方面有显著改善。

三、关于KNOSISTM局部药物递送技术

通过局部药物递送方式将药物直接递送到治疗部位，可以最大程度地减少全身暴露，并且有可能更快地缓解症状，从而实现更直接的治疗效果。大多数带电荷的药物（如西地那非）很难使其穿透角质层。已有研究表明，与角质层形成两个或更多氢键的药物不容易穿透进入活性表皮和真皮。然而，一旦药物穿透角质层进入活性表皮和真皮，药物就更容易扩散到更深的组织，从而在预期的作用部位产生治疗效果。Fick第一定律表明药物穿透角质层与其热力学活性有关，带电荷药物可通过在处方中加入高浓度离子盐（如氯化钠、氯化钾等）提高热力学活性。高离子浓度还可防止药物与角质层形成氢键，促进药物进入深层组织。

KNOSIS™技术是Strategic Science & Technologies, LLC（SST）的科学家Eric T. Fossel开创的新型药物局部递送技术。由于皮肤角质层的存在，局部递送药物疗法的成功大多局限于分子量较小的、不带电荷的分子。SST 的专有局部递送技术通过至少两个新颖的特点克服了这些挑战。首先，KNOSIS™技术为活性药物成分创造了一个不利的生物物理环境（biophysical environment），增加其自由能并产生正的化学势，从而推动 API 从递送载体进入组织。其次，这种新颖的配方防止了 API 与角质层之间形成氢键，因为氢键会抑制 API 渗透到组织中的能力。这两种互补的作用有助于 SST 实现在目标组织中达到期望的局部治疗效果，并且由于药物进入血液循环的量极少，大大降低或消除全身副作用，实现局部治疗效果。

根据Eric T. Fossel的专利US10898489B2，在含磷酸二酯酶5 抑制剂（如西地那非）的外用制剂中该技术有两种关键辅料：L-精氨酸和离子盐（如氯化钠、氯化钾等）。其中，L-精氨酸本身可作为一氧化氮供体，可用于增加给药部位的局部血流量，从而增强药物制剂的递送效果，有助于药物经皮吸收。处方中的离子盐可用于提供高离子强度环境，使磷酸二酯酶 5 抑制剂（如西地那非）所处的环境在化学和（或）能量上不利于其在载体中存在，从而促使药物从载体迁移到皮肤组织中。此外，处方中高浓度的盐还可防止了 API 与角质层之间形成氢键，提高药物经皮递送效率。

专利显示这种乳膏剂的制备是将水相和油相混合制备乳液，药物根据其溶解性添加到相应相，调节 pH 和温度，使用乳化剂防止高盐浓度破坏乳液，混合后冷却形成乳膏，还可进行均质化处理。通过特定成分组合（如黄原胶、丙二醇和Tween 20表面活性剂），乳膏在高温（如 40℃或更高）下可稳定数天至数周以上，这种组合具有协同作用，能提高温度稳定性，减少相分离。