抗体-药物偶联（antibody-drug conjugates, ADCs）概念的提出要追溯到20世纪初，最早由Paul Ehrlich提出的“魔法子弹”理论，即抗体偶联毒素可以改善治疗的特异性。时至今日，已有多款ADCs获准上市。ADCs药物的特点是虽然治疗窗口较传统化疗宽，但与大部分单抗相比，还是要窄上不少。主要原因是ADCs导致的外周神经毒性和血液毒性等限制了剂量提升。为改善这一不足，除了从ADCs结构设计入手外，临床给药方案的优化也很关键。

2024年3月，FDA颁布了《Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates Guidance for Industry》，强调了生物分析方法、给药策略、剂量或暴露量/效应关系分析等因素在ADC药物临床开发中的重要性。FDA在《Project Optimus: Reforming the dose optimization and dose selection paradigm in oncology》中，也强调了ADCs药物的临床剂量优化。本文从临床药理角度分析FDA批准上市的12款ADCs药物临床剂量设置合理性，主要引自Qianqian Hu等人文章，doi: 10.1016/j.xphs.2024.10.002.

Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg®)

Gemtuzumab ozogamicin（GO）是一款靶向CD33的ADC，2000年批准上市，用于CD33阳性AML治疗，给药剂量9mg/m2，Q2W，IV。不过，本品上市后药物监测和回顾性研究发现有严重的不良反应，比如静脉闭塞性疾病（VOD）、致命性过敏反应、肝毒性和成人呼吸窘迫综合征。再加上Ⅲ期确证性临床研究失败，于2010年退市。

不过，考虑到AML并无有效治疗药物，工业界对GO的研究热情未减。后续研究发现，将9mg/m2总剂量进行分割后给药（即将9mg/m2，day1和day15给药改成3mg/m2，Day1、4、7给药），可以有效降低VOD和死亡率，且维持原有药效。临床药理学研究综述中的E-R关系分析显示，完全缓解率（CR）与暴露量之间（总抗体的Cmax、AUC）的关系是相对固定的，即3mg/m2引起的Cmax、AUC降低并未带来药效的损失。不过，一项回顾性分析显示，将8项GO临床Ⅰ-Ⅲ期的597例AML患者数据综合分析，更高的暴露量与更高的缓解率有相关性。另外，E-R安全性分析显示，更高的Cmax与3级及以上不良反应有关，如VOD、AST升高、胆红素血症、低白蛋白血症。

结合整体获益-风险，2017年，FDA重新批准该药上市。

Brentuximab vedotin (Adcetris®)

Brentuximab vedotin是一款靶向CD30的ADC，2011年获批，用于霍奇金淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤等疾病的治疗。给药剂量3mg/kg，Q3W，IV输注。该剂量也是本品的MTD。

E-R分析主要采用的ADC浓度和毒素浓度。总抗体浓度与ADC浓度高度相关，故未进行单独分析。E-R分析发现，客观缓解率（ORR）与ADC的谷浓度Ctrough呈正相关。有趣的是，与毒素Ctrough呈负相关。原因可能是，毒素需要结合在抗体上，才能到达肿瘤，发挥药效。高游离毒素浓度对药效来讲，反而不是什么好事。E-R安全性分析发现，ADC浓度与2级及以上外周神经病理、3级及以上中性粒细胞减少相关，出现以上AE需要调整给药剂量。

Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®)

Ado-trastuzumab emtansine是一款HER2靶点ADC，2013年获批，用于HER2阳性转移性乳腺癌。给药剂量3.6mg/kg，Q3W，IV输注。该剂量也是本品的MTD。

E-R分析采用Cycle1的基于模型预测的ADC最低浓度（Cmin）作为暴露量指标，OS、PFS和ORR作为药效指标。结果显示，更高的暴露量与更好的药效相关。安全性E-R分析，未见暴露量与AE之间的相关性。

Inotuzumab ozogamicin (Besponsa®)

Inotuzumab ozogamicin是一款靶向CD22的ADC产品，2017年获批，用于复发或难治性B细胞前体ALL。给药方案为Day1、Day8和Day15分别给予0.8、0.5和0.5 mg/m2，共计1.8 mg/m2，IV输注1h。1.8 mg/m2也是本品剂量探索阶段的MTD剂量。

E-R关系分析数据采集自的1.8 mg/m2的Ⅲ期临床数据，1.2mg/m2、1.6 mg/m2、1.8 mg/m2的Ⅰ/Ⅱ期临床数据。CR/CRi率与首个cycle的Cavg呈正相关。安全性E-R分析，未见暴露量与AE之间的相关性。

不过，FDA认为本品出现比较高的VOD发生率，对最佳剂量的探索是不够的。还好本品上市早，如果按现在的FDA要求，剂量选择方面估计会被挑战。

Polatuzumab vedotin (Polivy®)

Polatuzumab vedotin靶向CD79b，2019年上市，与利妥昔单抗和苯达莫司汀联用，用于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤治疗。剂量爬升范围为0.1mg/kg-2.4mg/kg。虽然尚未达到MTD，但考虑到预期的安全性风险，未进一步探索更高剂量。最初拟定的RP2D为2.4mg/kg，但加入利妥昔单抗联用后，出现患者死亡率的增加。而且，其它AE发生率方面，也显示出1.8mg/kg较2.4mg/kg的优势，故FDA建议对1.8mg/kg剂量进行进一步探索。最终，本品上市的方案为1.8mg/kg，Q3W，IV输注。

0.1-2.4mg/kg范围E-R有效性分析显示，ADC浓度与有效性（最佳缓解和ORR）呈正相关，支持1.8mg/kg较低剂量更优。E-R安全性分析显示，ADC浓度与2级及以上外周神经病理有关，毒素浓度与3级及以上贫血有关。

Enfortumab vedotin-ejfp (Padcev®)

Enfortumab vedotin-ejfp靶向nectin-4，2019年12月上市，用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。给药方案为Days 1、8、15分别给予1.25mg/kg，最高125mg/人，28天/cycle，IV输注30分钟。本品的Ⅰ期爬坡剂量范围为0.5-1.25mg/kg，未达到MTD。

E-R分析内容包括ADC和毒素浓度与安全性、有效性之间的关系。有效性分析结果显示，暴露量在1.25mg/kg剂量下，药效达到平台。继续升高剂量，于药效无益。安全性分析发现，cycle1的ADC和毒素暴露与3级及以上不良事件之间呈正相关性。

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu®)

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是一款HER2靶向ADC。2019年获批用于HER阳性转移性乳腺癌治疗。之后陆续批准了HER2阳性胃癌、HER2低表达乳腺癌和HER2突变的非小细胞肺癌等适应症。乳腺癌和非小细胞肺癌给药剂量为5.4mg/kg，胃癌为6.4mg/kg，Q3W，IV输注。

ADC、总HER2抗体、毒素暴露量随剂量增加而增加。其中，在3.2-8.0mg/kg范围内，ADC的暴露量（Cmax、AUC）与剂量呈比例关系。在0.8-8.0mg/kg更宽的剂量范围内，ADC和总抗的AUC增加幅度大于剂量，毒素暴露量的增加呈比例。

乳腺癌患者中的E-R关系分析发现，完整ADC的AUC与ORR呈明显的正相关。不过，ADC或游离毒素的暴露与PFS未见明显相关性。完整ADC和毒素的暴露与所有安全性终点有明显相关性，更高暴露意味着更高的AE发生率。相较于5.4mg/kg，6.4mg/kg显示出更高的ORR和毒性。从安全性角度出发，乳腺癌和非小细胞肺癌选择了5.4mg/kg这个剂量。

对于胃癌患者，6.4mg/kg的暴露量与乳腺癌患者中的5.4mg/kg相当。且胃癌患者中，6.4mg/kg的安全性、有效性表现也优于5.4mg/kg。

不过，FDA在本品的临床药理综述中也提到，由于缺少本品在HER2阳性肿瘤患者中低于5.4mg/kg的数据，不清楚本品是否在低剂量具备更好的获益/风险比。

Belantamab mafodotin-blmf (Blenrep®)

Belantamab mafodotin-blmf是一款BCMA靶点的ADC。2020年上市，用于复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗。推荐方案为2.5mg/kg，Q3W，IV输注。首次人体临床试验剂量探索范围0.03-4.6mg/kg，未见DLT发生，也未探索到MTD剂量。选择2.5和3.4mg/kg，Q3W两个剂量作为RP2D。后续由于更优的有效性/安全性表现，2.5mg/kg被作为最终选择。

E-R关系分析显示，2.5和3.4mg/kg之间的ORR未见明显不同。另外，ADC的暴露量与有效性终点（ORR、PFS）之间也未见明显的相关性。不过，E-R安全性分析发现，更低的暴露量与更低的严重AE发生率、致死性的给药相关AE发生率、给药中断/剂量降低等有关。

不过，由于在确证性Ⅲ期临床中，与标准治疗相比，PFS未见优势。本品于2023年从美国撤市。

Sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy®)

Sacituzumab govitecan-hziy为靶向TROP2的ADC产品。2020年上市，用于转移性三阴乳腺癌的治疗。本品的MTD为12mg/kg。不过，同时进行了8mg/kg和10mg/kg的剂量探索，以降低给药中断和延迟的情况。最终的临床推荐使用剂量为10mg/kg，Day1和Day8给药，21天/cycle，IV输注。

本品的E-R关系分析仅在57例患者，10mg/kg单一剂量下开展。未见肿瘤缓解与AUC的关系，也未见暴露量与PFS/OS的相关性。完整ADC的Cmax与呕吐或腹泻发生率呈正相关。毒素SN-38暴露量与QTc增加正相关。本品的E-R关系研究并不充分，有一定局限性，不建议给药剂量低于10mg/kg，以防出现可能的药效降低。

Loncastuximab tesirine-lpyl (Zynlonta®)

Loncastuximab tesirine-lpyl是一款CD19靶向ADC产品。2021年上市，用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤。推荐方案为前两个cycle给药剂量150μg/kg，Q3W，之后75μg/kg，Q3W，IV输注维持给药。

本品Ⅰ期临床研究发现，总抗体和完整ADC的暴露呈剂量相关性增加，游离毒素SG3199检测不到。剂量爬升未见MTD。但考虑到200μg/kg比150μg/kg更高的AE发生率，150μg/kg与120μg/kg的AE相当，选择了150μg/kg进行扩组。RP2D剂量与上市获批剂量一致。E-R分析发现，完整ADC的暴露（Cavg）与OS、PFS和ORR呈明显正相关。另外，考虑到150μg/kg出现剂量降低和给药延迟情况，给药2个周期后，剂量减半处理，以降低后期开发风险和毒性管理难度。

Tisotumab vedotin-tftv (Tivdak®)

Tisotumab vedotin-tftv的靶点是组织因子（tissue factor），2021年上市，用于复发或转移性宫颈癌治疗。推荐剂量为2mg/kg（体重≥100kg，200mg/人），Q3W，IV输注。2mg/kg为Ⅰ期剂量探索中的MTD剂量。不过，未见DLT事件。

E-R安全性分析数据来自GEN701、GEN702、GCT1015-04三项研究中的272例患者数据，剂量2mg/kg，Q3W，IV输注。结果发现，tisotumab vedotin暴露量增加与治疗相关AE发生率升高有关，并导致患者调整给药剂量。E-R有效性分析数据来自GCT1015-04的101位患者，发现tisotumab vedotin暴露（AUC和Cmax）与ORR之间有一定正相关性。不过，总体来看，本品的E-R分析仅在1个剂量下开展，获得的E-R关系比较有限。

Mirvetuximab soravtansine-gynx (Elahere®)

Mirvetuximab soravtansine-gynx靶向FRα，2022年获批上市，用于FRα阳性铂类耐药卵巢癌。获批剂量为6mg/kg，Q3W，IV输注。

6mg/kg 剂量下的E-R分析发现，AUC与ORR呈正相关，Cmax与ORR未见相关性。但是，Cmax与眼部毒性呈正相关。这也是本品的最大安全性担忧，59%患者出现眼部毒性，包括视力障碍、角膜病变、干眼症、畏光、眼痛和葡萄膜炎。所以，FDA也认为本品的替代给药方案研究不充分，比如采用类似Gemtuzumab ozogamicin的剂量分割给药，通过降低剂量，增加给药频率，维持AUC，但降低Cmax，从而减轻眼部毒性。FDA要求本品上市后进一步开展剂量探索和优化研究。