摘  要

 

随着我国药品审评审批制度的不断完善和临床试验国际化进程的加快，I 期临床试验中健康参与者的安全性管理成为一项关键挑战。为应对这一需求，本共识基于国内多家资深临床试验机构及申办方的实践经验，结合《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（试行）》、国内外相关法规及标准等，提出了一套系统性的健康参与者安全性管理策略。本共识重点涵盖健康参与者的定义及筛选入组标准、给药后安全性评价，以及方案设计和实施中的安全性风险管控措施等内容。通过总结实践经验与优化管理方法，本共识旨在规范健康参与者的安全管理流程，提升I 期临床试验的安全性和科学性，为国内外同行提供参考。

 

With the continuous improvement of China's drug review and approval system and the acceleration of clinical trial internationalization, the safety management of healthy participants in phase I clinical trials has become a critical challenge. In response, this consensus draws on the practical experience of multiple leading domestic clinical trial institutions and sponsors, incorporating the Technical Guidelines for the Causality Assessment of Adverse Events in Drug Clinical Trials (Provisional) and relevant domestic and international regulations and standards, to propose a systematic safety management strategy for healthy participants. This consensus focuses on the definition and screening criteria for healthy participants, post-dosing safety evaluation, and safety risk management measures in protocol design. By summarizing practical experiences and optimizing management approaches, this consensus aims to standardize the safety management processes for healthy participants,enhance the safety and scientific rigor of phase I clinical trials, and provide a reference for both domestic and international peers.

 

关键词

 

I 期临床试验；健康参与者；安全性管理；风险管控；策略

 

phase I clinical trials; healthy participants; safety management; risk control; strategy

 

近年来，随着我国药品审评审批制度改革以及加入国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH） 后， 药品审评审批制度持续深化和改革创新，监管体系不断完善并逐渐与国际接轨，医药创新政策环境得到明显改善。随之，全球首次人体Ⅰ期临床试验的需求在我国越来越多。Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，通过观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学（pharmacokinetic，PK）特征，为制定给药方案提供依据。多数Ⅰ期临床试验以健康参与者为研究对象，而其安全性管理存在巨大挑战。

 

最新发布实施的ICH《E6（R3）：药物临床试验质量管理规范》[E6(R3): Guideline for Good Clinical Practice] 中，强调了基于风险的临床试验质量管理理念。2024 年6 月国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）发布了《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（试行）》，规范我国药物临床试验中不良事件与试验药物相关性评价方法与标准，以更好地实现临床试验风险最小化，保护参与者安全。目前国内外尚缺乏统一的健康参与者安全性管理标准或指南。基于此， 我国4 家数年来从事多项创新药I 期临床试验的资深临床试验机构研究者，联合中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会（China Associationof Enterprises with Foreign Investment R&D-based Pharmaceutical Association Committee，RDPAC） 部分会员企业专业人士代表，结合自身临床试验实践经验并参照国内外相关法规及标准等，形成本共识，供同行参考。

 

1.目的

 

制定健康参与者Ⅰ期临床试验中的安全性风险管控要点，保障参与者安全；明确Ⅰ期临床试验中健康参与者给药后安全性评价的关键要素；推荐健康参与者筛选入组标准的考量要点，降低不同项目或研究机构安全性评估差异性所导致的参与者安全性风险。

 

2. 适用范围

 

包括但不限于首次人体试验、生物等效性、食物影响、药物间相互作用研究等以健康参与者为对象的临床药理学研究。

 

3. 主要内容

 

3.1 健康参与者概念

 

目前， 健康参与者尚无明确定义，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将健康定义为完全的身体、精神和社会的状态，而不仅仅是没有疾病或残疾[1]。临床试验中的健康参与者通常是指那些没有明显疾病或健康问题的人群，同时其精神状态能够保证正确理解并自愿参与研究、签署知情同意书[2-3]。部分研究可能会纳入个别指标异常的参与者，但这种异常不代表健康状况异常，且和参与试验的目的、可能导致的风险等无关。每项试验会根据试验目的在试验方案中确定健康参与者的入选和排除标准。

 

3.2 健康参与者筛选入组标准

 

根据2021 年12 月国家药监局食品药品审核查验中心发布的《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》，参与者在筛选入组、给药、随访全过程中的安全性评估、医学判断和临床决策，必须由机构具有执业资格的医学专业人员执行，确保专业性和合法性，不可由非医学背景的研究者或协调员或申办者擅自进行医学判断或干扰研究医生的医学判断。健康参与者的临床试验要求将风险最小化，因此需要根据试验药物临床前、已完成临床试验（如有）或同靶点药物安全性信息等，对于毒性靶器官相关的指标，制定严格的筛选入组标准。虽然每个方案都有明确的入选及排除标准，但很难囊括所有指标细则，特别是实验室指标异常达到何种程度时不能入组，通常由每家研究中心考量，国内外对此尚无统一标准。本共识在遵从研究方案入选和排除标准、基于试验药物作用机制和已有安全性信息、确保操作可行性等原则下，对部分检查指标给出了具体的入组建议，旨在提高筛选入组标准的统一性。在实际操作层面，需要研究者根据试验药物的相关风险进行整体把控，必要时可进行调整，最根本的原则是充分保证参与者的安全。对于健康参与者筛选入组标准（主要针对客观指标，如生命体征、心电图参数及实验室检查指标等）的主要考量要点，经专家讨论达成了一致推荐，归纳如下。

 

3.2.1 体格检查

 

临床试验中的体格检查项目通常包括一般情况、头颈部、胸部、腹部、背部、四肢、神经系统、皮肤黏膜和淋巴结等检查。根据药物特性，部分需要专科查体，如神经系统、眼科、耳鼻喉科、泌尿生殖系统等检查。

 

本共识建议：①对于一些慢性病的稳定体征，如处于稳定期的足癣或手癣，未见明显脱屑、糜烂、渗出等体征，且试验药物无相关风险时，可酌情放宽入组条件。而发现急性疾病相关体征，如局部皮肤红肿破溃等，不建议入组。②根据试验药物的药理特性、临床前和已完成临床试验（如有）安全性风险或同靶点药物安全性信息，对参与者的体格检查进行把控。例如，具有免疫抑制作用的大分子药物有引起感染的风险，需加强感染性疾病相关体征的把控，包括足癣或手癣、毛囊炎、带状疱疹等；静脉用药物，特别是已知容易引起静脉炎的试验药物，需加强血管评估；皮肤外用试验药物，应加强计划给药部位的评估，有皮损、脱屑、文身和疤痕等体征的参与者不能入组，以免影响给药部位评估或增加参与者安全性风险；已知有神经系统安全性风险的试验药物，需加强神经系统专科查体，包括颅神经、运动功能、感觉功能、神经反射（包括浅反射、深反射、病理反射）等检查。

 

3.2.2 生命体征及心电图

 

有关健康参与者生命体征及心电图筛选入组标准的考量要点，见表1[4-20]。

 

3.2.3 实验室检查

 

不伴有异常症状和体征的实验室检查结果异常是参与者筛选失败的最主要原因， 约占34%~47%[21-22]。其中血生化指标异常的发生概率最高，其次是尿常规和血常规异常。血生化指标异常主要表现为肝功能、血脂和血尿酸的异常。实验室检查指标若出现异常，达到何种水平时不能入组，一直是困扰研究者、申办者、检查人员的主要问题和分歧点。有些实验室检查指标会受多种因素影响（如运动、饮食、睡眠、休息等）而出现生理性波动。关于一些常见实验室检查指标的筛选入组标准（此处特指不伴随症状或体征） 的推荐意见， 见表2[8,23-44]。除了表2 已列举的实验室检查指标，尚有许多其他指标未在此详细说明，这些未列出的指标，可基于试验药物、研究方案及安全性风险总体把控等进行全面评估，一般而言，其接受范围可适当放宽至正常参考值上限或下限的约20% 以内。

 

3.2.4 影像学检查及其他特殊检查

 

在胸部正位片、肺部CT、消化系统B 超、泌尿系统B 超等影像学检查筛选阶段，可能发现一些良性、非活动性病变（如轻度脂肪肝、肝内钙化灶、胆囊息肉、肝肾囊肿、甲状腺Ⅰ级或Ⅱ级结节等），这些病变并不影响器官功能，考虑以上情况并不增加参与者参加试验的风险，因此本共识认为可纳入试验。对于甲状腺Ⅲ级及以上结节、肾结石、胆囊结石等其他检查异常是否可纳入，建议由研究者根据试验药物特性和安全性风险综合把控，若有活动性发作的风险，则不建议入组。肺结节是肺部影像学检查中常见的异常征象，其筛选入组的具体推荐意见，见表1[18-20]。

 

3.3 参与者给药后安全性评价

 

新药的安全性评价必须严格遵循预定的试验方案执行，而该方案的设计需根据试验药物临床前、已完成临床试验（如有）或同靶点药物安全性信息，预先设定安全性评估的具体内容和时间安排。评估内容主要包括参与者用药前后以及不同随访时间点所收集的不良事件（adverse event，AE）、体格检查记录、生命体征监测、实验室检查结果以及PK 数据等。同时，还应根据试验药物安全性特征以及试验执行程序中可能潜在的风险因素，实施风险管理措施，从而全方位保障参与者的安全。在试验持续进行过程中，对于新收集到的临床数据，可考虑动态更新试验方案中相关安全性评估内容[45-46]。

 

安全性评估内容中，AE 是安全性数据收集和评估的重要依据，下文针对AE 的定义、分级标准、与试验药物的因果关系评估等方面具体展开阐述。

 

3.3.1 不良事件（AE）的定义

 

2020 年4 月发布的《药物临床试验质量管理规范》和2023年12 月发布的《新药临床安全性评价技术指导原则》均已对“不良事件”和“严重不良事件”进行了定义，本文不再赘述。

 

参与者在使用试验药物后，一旦出现任何有临床意义的异常，应及时记录该异常为AE，并判断AE 严重程度分级和与试验药物的相关性，持续监测AE 动态变化直至结局。对于实验室检查和辅助检查指标异常，研究者需要结合临床症状、体格检查和（或）对指标的动态监测结果等内容综合判定。该部分目前尚无统一的标准和界限，可参考本共识3.2项下相关内容进行判读，同时还需要结合以下4 个方面进行综合评估：①试验药物或同靶点药物已知的风险提示。②参与者给药后指标相较于给药前基线的变化程度和波动情况。③单次及多次给药后指标的动态变化趋势，是否与剂量递增和给药频率的增加有相关性。④观察是单个受试者出现的指标异常，还是多个受试者出现相同的指标异常。若为个别受试者出现的一过性且无需临床干预的无伴随症状及体征的轻度指标异常，可考虑判定为无临床意义；若该异常指标在参与者中发生率较高，需谨慎判断其有无临床意义。

 

3.3.2 AE 的分级标准

 

目前我国常用的分级标准主要包括三分量表分级标准、常见不良事件评价标准（common terminologycrit eria for adverse events，CTCAE） 以及预防用疫苗临床试验不良事件分级标准3 种。这些分级标准可帮助研究者评估和报告试验中发生的不良事件，且能提高不同研究机构间评估结果的一致性。

 

（1）三分量表分级标准。该分级方式将AE 分为轻度、中度和重度。其中，轻度是指较轻或一过性的不适，不需要治疗或需要很少治疗，且不影响参与者的日常活动。中度是指症状或体征的不适可对日常活动造成一些妨碍，需要采取治疗措施。重度是指不能进行正常的日常活动，需要采取全身性的药物治疗或其他治疗措施。上述分级的相关描述可能因研究试验方案的不同而略有差异，该分级标准因易于理解及实施，应用较为广泛。该分级标准要求考虑试验药物对参与者日常活动的影响程度及影响时长。一般认为，仅在局部使用非激素药物或进行非药物处理的情形，如口腔溃疡使用盐水漱口、低血糖症状发生时口服糖块或糖水、发生皮炎时使用炉甘石洗剂等，属于轻度AE 定义中的很少治疗范围。对于那些需要短期口服或皮肤外用激素类药物及静脉合并用药的情况，通常符合中度AE的定义。

 

（2） 常见不良事件评价标准[47]。CTCAE 是指由美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI） 和美国国立卫生研究院（National Institutesof Health，NIH）颁布的肿瘤药物临床试验的常见不良事件术语评价标准，将 AE 严重程度分为1~5 级，不同等级对应不同的严重程度和临床表现。CTCAE 涵盖了包括生理、生化、实验室检查指标和临床症状在内的各种类型不良事件，除在肿瘤药物临床试验中普遍应用外， 也在其他各类药物临床试验中广泛应用。AE 严重程度分级详见CTCAE5.0 版。

 

（3）预防用疫苗临床试验不良事件分级标准[48]。该标准分别从临床观察指标（即症状和体征，包括接种部位、生命体征、非接种部位）及实验室检查指标（血液生化、血常规、尿常规等）两大部分进行分级，通常用于疫苗临床试验的健康成年和青少年志愿者，详细标准可参考国家药监局发布的《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》。

 

AE 严重程度的分级标准应严格依据试验方案执行，本共识推荐同一试验药物的不同阶段临床研究采取同一分级标准，以提高不同研究机构之间对试验药物毒性评估的一致性。同时推荐在以健康参与者为研究对象的Ⅰ期临床试验中采用三分量表分级标准对AE 进行分级，即以是否需要采取治疗措施及是否对参与者的正常生活造成干扰为变量进行评估，可简化评估流程，减少不同研究机构与研究人员间的评估差异，从而更快、更有效地识别并应对试验药物潜在的安全风险。

 

3.3.3 AE 与试验药物的因果关系评估

 

3.3.3.1 一般考量及总体原则

 

AE 和试验药物的因果关系评估是Ⅰ期临床试验健康参与者安全性管理的关键点和难点。需要考虑多方面因素，包括参与者本身的个体因素和合并疾病、试验药物的AE 数据、参与者合并用药信息、试验药物的临床前毒理及药理学证据、试验药物的作用机制、试验药物用药时间和AE发生时间是否存在一定的时间关系、暂停和（或）恢复试验用药后AE 的变化、同靶点药物的安全性数据、试验药物和AE 之间是否存在剂量- 暴露- 效应关系等。

 

2024 年6 月药审中心发布的《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则( 试行)》[49]中强调，对于个例AE 与试验药物的相关性评价，一般应遵守时序性、合理性、剂量- 暴露- 效应关系、实验/ 试验证据支持、可重复性、类比、一致性及特异性共8 个基本原则。评价要点包括：试验用药与AE 的出现是否有合理的时间关系，AE 是否符合该药物已知的作用机制、特性或已知的不良反应，去激发和再激发的结果（如适用），以及AE 是否可以用参与者的疾病进展（包括伴随疾病）、合并用药的作用、其他治疗措施或干扰因素等的影响来解释。目前，临床试验中应用较多的评价方法和标准主要包括五分法和二分法，具体内容详见该指导原则[49]。

 

各种评价方法各有优缺点，对于I 期临床试验而言，可根据具体方案选择合适的评价方案实施和执行，本共识不做具体推荐。

 

3.3.3.2 药物相互作用临床试验中的因果关系评估

 

药物相互作用（drug-drug interaction，DDI） 临床试验是为了确认体内是否会发生DDI 及其严重程度[50]。由于DDI 临床试验包含至少2 种药物，在AE 因果关系判定时，除了需要考虑药物暴露时间、PK 特征、试验药物药理作用、前期非临床及临床研究结果等因素外[49]，还具有以下特殊性：① DDI 临床试验通常采用随机交叉试验设计，一般分为单用药物和联合用药，共3 个阶段（即药物A →药物B →药物A+B），中间常设置清洗期。在药物A 和药物B 顺序给药后出现的AE，是否能完全排除与药物A 的关系，除了要考虑研究药物消除半衰期特征外，还需要特别关注药物本身的药理特性，尤其当研究设计中没有明显的清洗期时。②在DDI 临床试验中，经常遇到在使用药物A 或药物B 后出现AE 的情况，在后续给药或联合用药阶段，AE 严重程度加重，此时因果关系判定除考虑AE 与用药先后顺序的时间关系外，还需考虑药物合用对PK 特征改变的作用等因素。例如，对于在药物B 多次给药阶段未发生、但在药物B 与药物A 联合使用后发生的AE，若该AE 同时符合药物A、B 的药理特性，则在因果关系判定中，需考虑用药后是否增加药物A 或药物B 的暴露量，是否有药物蓄积等问题，除非有充分的证据，否则不能轻易排除两种药物与AE 的关系。

 

3.3.4 不同类别药物的一般安全性特征和AE 特殊考虑

 

在Ⅰ期临床试验，尤其是首次人体试验中， 了解药物的药理学和非临床安全性特征对确保健康参与者的用药安全至关重要。目前国内外已发布了一些文件以支持临床前的安全性评估， 主要包括：① ICH《M3（R2）：支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》[M3(R2): Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trialsand Marketing Authorization for Pharmaceuticals] 提供了针对人体临床试验和药品上市许可所需的非临床安全性研究指导。② ICH《S6（R1）：生物制品的临床前安全性评价》[S6(R1):Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology - Derived Pharmaceuticals] 提供了有关生物技术衍生药物（生物制剂）特定要求的其他信息。③ ICH《S9：抗肿瘤药物非临床评价指导原则》（S9:Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals） 及问答文件（S9 Implementation Working Group Questions and Answers） 提供了抗肿瘤药物非临床评估的相关指导和建议。④ ICH《S7A ：人用药品安全药理学试验指导原则》（S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals）提供了探索对人体核心系统影响的非临床安全药理学的研究策略等[51-53]。

 

总体而言，临床前的试验药物安全性评估主要包括药物作用机制及其作用靶点、安全药理学及毒理学等内容，旨在确定试验药物的靶标效应和脱靶效应，识别潜在的器官毒性，发掘毒性与药物暴露之间的关系，评估这些毒性效应与人体的潜在相关性，以及鉴定和（或）确认可用于临床检测的安全性生物标志物等[45]。本共识着重对小分子化学药物、生物大分子药物以及预防性疫苗的Ⅰ期临床试验常见且重要的安全性风险点进行介绍。

 

3.3.4.1 小分子化学药物

 

小分子化学药物在Ⅰ期临床试验中可能会给参与者带来的重要安全风险包括心脏毒性、肝脏毒性和肾脏毒性。

 

（1）心脏毒性。在小分子化学药物的健康参与者早期临床试验中，关注心脏毒性尤为重要，主要包括：① QT 间期延长。一些非抗心律失常药物具有使心脏复极化延迟的不良作用， 在体表心电图上表现为QT 间期延长。如果在研究中发现有临床意义的结果，包括但不限于QT 间期较基线的变化，则由研究者或有资质的指定人员确定参与者是否可以继续接受研究用药， 以及是否需要进行治疗。对心电图的判读结果必须予以记录。具体内容可参考ICH《E14 ：非抗心律失常药物QT/QTc 间期延长及致心律失常潜力的临床评价》（E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs）[54]。② 心律失常。某些药物还可以引发心律失常，包括缓慢型心律失常（如窦性心动过缓、房室传导阻滞）、心房扑动、心房颤动、房室折返性心动过速、单形性室性心动过速和Brugada 综合征。某些类型的心律失常（如缓慢型心律失常、心房扑动、房室折返性心动过速）主要因症状显著而被关注；而另一些类型（如单形性室性心动过速、Brugada 综合征、尖端扭转型室性心动过速）可能导致严重后果，乃至猝死。虽然某些药物引发心律失常的作用机制已较为明确，但仍有很多创新药物的致病机制尚不清楚，因此加强心电图检测和其他相关监测策略对于早期发现和治疗这类情况具有重要意义。③心肌和心脏瓣膜损伤。目前已有多种药物被发现可直接影响心脏功能，导致直接的心肌组织毒性或瓣膜疾病，例如，蒽环类抗生素和酪氨酸激酶抑制剂可能引起可逆的剂量依赖性心肌功能减退，进而导致心力衰竭。这些效应可能会受到同步进行的放射治疗或与其他药物（如甲氨蝶呤或紫杉醇）联合治疗的影响。对于具有潜在心肌组织毒性或瓣膜损害的药物，在临床试验中应加强对心电图和生命体征的监测，尤其是超声心动图检查和心肌标记物的测定。④血压影响。部分药物可能通过影响钠平衡、上调肾上腺素水平或抑制副交感神经活性，影响肾素- 血管紧张素系统的调节功能，或对内皮细胞或血管平滑肌产生直接作用等影响血压。某些药物引起的高血压可能导致严重的并发症，如动脉瘤、肾功能衰竭、心脏病发作、心力衰竭或卒中。直立性低血压是多种药物的常见不良反应之一，表现为站立时血压明显降低，脑部血流供应减少，与跌倒风险增加、卒中、认知功能障碍和死亡率上升等密切相关。据统计，有超过250种药物可诱发直立性低血压[55]。在严重情况下，直立性低血压可能导致晕厥、意外跌倒，或使重要器官因缺血而受损。因此当已知研究药物可能涉及相关作用机制时，应在试验方案中明确血压监测方案，以保护参与者安全。

 

（2）肝脏毒性。药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指使用药物（包括处方药、非处方药）、中药材等产品后出现的肝脏功能损伤。DILI 是药物临床研发失败的重要安全性因素之一。通常情况下，导致严重 DILI 的肝损伤类型主要是肝细胞损伤，其特征在于血清中转氨酶活性显著升高， 具体表现为丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT） 或天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transferase，AST） 从损伤的肝细胞中释放至血液。然而，药物引发某些肝细胞损伤的能力并不能准确预示其是否有可能导致严重的肝脏损害综合征。部分药物虽然会导致血清转氨酶活性的短暂升高，但持续用药并不必然导致进行性或严重的 DILI。只有那些能广泛损伤肝细胞，进而影响肝脏清除血浆胆红素或合成凝血酶原及其他凝血因子功能的药物，才可能诱发严重的 DILI。当出现急性肝细胞损伤时，需立刻停用导致肝损伤的相关药物，并采取相应的治疗措施。

 

目前可用于预测DILI 转归的生物标志物十分有限。海氏法则是最常用的DILI 判定方法，其定义如下：①药物引起的肝损伤，通常表现为与无肝毒性的对照药物或安慰剂相比，试验组中较高比例的病例出现ALT 或AST 水平升高至3 倍正常值上限（upperlimit of normal，ULN）或以上。② 在ALT 或AST 水平升高的参与者中，某些患者还会伴有转氨酶水平高于3×ULN，同时血清总胆红素升高超过2×ULN，且血清碱性磷酸酶活性不超过2×ULN。③无其他原因可以解释转氨酶水平和总胆红素水平的联合升高，例如，已经排除病毒性甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎，先前已存在的或急性肝病，或能引起所观察到的肝损伤的其他药物。

 

在研究方案中应当规定肝脏生化检查异常需要停止用药的标准，以保护参与者安全。DILI 诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。具体可参考2023 年7 月药审中心发布的《临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则》[56]。

 

（3）肾脏毒性。肾脏在药物排泄方面具有关键作用，肾脏的高过滤能力和代谢活性特征使其易受药物损伤，因此深入理解肾脏生理特性及病理变化机制对评估药物安全性至关重要。药物引起的肾毒性可能是多种因素综合作用的结果，包括试验药物的作用机制（靶内效应和脱靶效应）、特定的研究人群（如老年人、多囊肾患者）、开始用药时已有肾功能损害者（此处特指肾功能减退PK 研究中的研究对象）、个体遗传倾向和（或）伴随用药。不同药物的肾毒性表现存在很大差异，部分症状可能在接触某些药物（如造影剂）后立即出现；也可能在数天至数周后出现，如接触非甾体抗炎药或氨基糖苷类抗生素；或仅在长期接触违规药物后出现，如苯乙双胍或环孢素。部分一过性和轻微程度的药源性肾病（drug-induced nephropathy，DIN），可能因没有症状或症状较轻微而易被忽略。因此应在具有相关风险的药物研究方案中完善关于肾功能评估的相关内容，以识别早期和延迟发生的 DIN。

 

3.3.4.2 生物大分子药物

 

生物大分子药物（包括单克隆抗体和其他治疗性蛋白制剂等）与小分子化学药物的主要区别在于分子大小、结构复杂性和生产方式[57]。生物大分子药物本身具有生物活性，因此其毒性作用通常与药效相关，且脱靶效应较为少见。生物大分子药物常见的AE 有免疫原性、免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）、输液相关反应（infusion related reaction，IRR）、注射部位反应（injectionsite reactions，ISR）及其他[21]。

 

（1）免疫原性。药物的免疫原性是指药物和（或）其代谢物诱发对自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力[58]。具有免疫原性的药物可能诱发机体产生不必要的免疫反应，产生抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）。ADA 可通过T 细胞依赖和T 细胞非依赖两种途径产生， 其中包括B 细胞在T 细胞辅助和不辅助下产生抗体。ADA包括药物结合抗体（binding antibodies，BAbs）和中和抗体（ neutralizing antibodies ，NAbs）[59]， 其中BAbs 会引起严重危及生命的免疫反应， 而NAbs 具备药物中和能力，能够抑制药物的生物活性以降低药效。

 

药物的免疫原性影响广泛，对参与者的安全和药物有效性均有重要影响。其中，过敏反应是最常导致的安全性问题。

 

（2）免疫相关不良事件。免疫治疗药物的毒性和不良反应多数由正常器官的过度免疫应答引起。irAE 的发生机制可能包括：① T 细胞对肿瘤细胞和正常组织共同携带抗原的活性增强。②已存在的自身抗体水平升高。③炎症细胞因子水平升高。④补体介导的炎症反应增强，同时可诱发T 细胞和正常细胞上抗原间的交叉反应和自身抗体的产生[60]。

 

目前，irAE 的发生率为15%~90%[61]，通常于免疫治疗开始后的数周至数月内发生。irAE 几乎可累及所有器官/ 系统，最常发生的器官/ 系统疾病及主要临床表现包括：皮肤及皮肤附件疾病，如皮疹、皮炎等；胃肠疾病，如肠炎等；肝胆疾病，如肝炎、肝酶升高等；内分泌疾病，如甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进、垂体疾病等[62]。

 

此外，免疫治疗药物，尤其是淋巴细胞相关性抗体， 还可能引起相对少见的细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）， 即一种发生于免疫治疗后的、可能危及生命的超生理反应，可导致内源性或输注的T 细胞和（或）其他免疫效应细胞被激活或参与。CRS的症状可能为渐进性的，发病时一定包括发热，可能包括低血压、毛细血管渗漏综合征（缺氧）和终末器官功能障碍。CRS 的特征性表现为用药后1~2 h 出现肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、白介素（interleukin，IL）-2、IL-6血清水平升高，部分病例还可见IL-4、IL-5、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-22 和补体水平升高，实验室检查中升高的指标还有ALT、AST、C 反应蛋白、血肌酐、D- 二聚体、γ- 谷氨酰转移酶、乳酸脱氢酶、血磷、尿酸，下降的指标有血钙、血浆蛋白、血红蛋白、血小板和白细胞等。因此监测上述实验室检查指标可能有助于早期识别CRS [63]。

 

（3）输液相关反应。IRR 是由输注药物或生物学成分引起的不良反应，其发生机制分为2 类，一类为过敏反应，一般由免疫球蛋白E 介导；另一类则是非典型的过敏反应，称为类过敏反应，例如，某些细胞因子释放产生的反应。IRR 相关的症状通常表现为低热、寒战、头痛或恶心，严重者可能出现心动过速、血压不稳定、低氧血症、胸痛、咳嗽、呼吸急促、喘息、潮红、出汗、荨麻疹或瘙痒、血管性水肿、先兆晕厥或晕厥等其他症状[64]。

 

（4）注射部位反应。ISR 通常是速发型的或在注射后1~2 天出现，之后常随着时间的推移逐渐减弱。临床表现为注射部位瘙痒、红斑和水肿等。通常认为注射部位反应也是一种由T 细胞介导的超敏反应，其中CD8+T 细胞为主要效应细胞，但也可能涉及其他机制[65]。

 

（5）其他。生物大分子药物分子量较大，可造成肾脏排泄困难，进而容易引起肾脏炎症反[57]。例如， 免疫检查点抑制剂（ 如PD-1）因其药理学和免疫调节特性，在约2% 的患者群体中，可能与急性肾损伤和（或）急性间质性肾炎的发生相关[66]。

 

一般相关AE 的处理原则和治疗方案均会体现在临床试验方案中，通常会结合AE的严重程度、累及器官/ 系统以及持续时间来综合考虑，本共识简要汇总了小分子化学药物和生物大分子药物常见AE 的临床治疗及停药原则，见表3[62-65]。

 

3.3.4.3 预防性疫苗

 

预防性疫苗通常也为生物制品，若其来源于活生物体，则成分通常较为复杂。预防性疫苗常用于健康人群，且以儿童为主要接种对象，因此在安全性和有效性方面具有特殊性。通常，Ⅰ期临床试验重点观察安全性，观察对象首先应为健康成人，并按照从成人到儿童、再到婴幼儿的顺序逐步开展临床试验。

 

疫苗临床试验将AE 分为征集性AE 和非征集性AE，其中征集性AE 又分为局部征集性AE和全身征集性AE。常见局部征集性AE 包括接种部位疼痛、触痛、硬结、肿胀，皮疹、红晕、瘙痒、蜂窝组织炎等；常见全身征集性AE 累及器官/ 系统（症状/ 体征）包括：胃肠系统（如腹泻、便秘、吞咽困难、厌食、恶心、呕吐）、肌肉骨骼与结缔组织（如非接种部位肌肉痛、关节炎、关节痛）、神经系统（如头痛、晕厥、新发惊厥）、呼吸系统（如咳嗽、急性支气管痉挛、呼吸困难）、皮肤及皮下组织（如非接种部位瘙痒且无皮肤损伤、皮肤黏膜异常）、精神系统（如失眠、激惹或抑制、精神障碍）、免疫系统（如急性过敏反应）以及其他（如发热、疲劳、乏力、非接种部位疼痛）等。征集性AE 的具体定义和内容会因不同疫苗特性而存在差异，具体需根据方案执行。所有AE 均应按照2019 年国家药监局发布的《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》[48] 中的5 级分类标准进行评价。

 

此外，不同类型疫苗在安全性评价方面有一些特殊考量：①减毒活疫苗（病毒或细菌）可能在受种者及其接触者中造成严重感染，除常规安全性评价外，还应尽早考虑排毒、接触传播、遗传稳定性和毒力返祖等方面。对于排毒的监测需基于病原体和疾病特征、疫苗特性及接种途径，并结合临床前研究和同类已上市疫苗的研究数据进行科学合理的设计，包括明确研究目的、评价指标、样本类型、病原体检测时间及方法等。②病毒载体类疫苗应关注载体病毒对人体的影响，同时考虑受试者体内预存抗体、是否再复制等。③核酸类疫苗应根据其制剂组成、结构和工艺等特点，如新型递送系统/ 新辅料的使用、体内生物分布及存续时间等，关注相应的安全性风险。

 

3.3.5 AE 记录中的争议问题及建议

 

在临床试验中，AE 是评估试验药物安全性的重要指标。为确保AE 的统一记录和报告，AE命名应尽量使用标准医学术语，建议参照《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）的首选术语（preferred terms，PT） 或低位术语（lowest level term，LLT）进行，以提高数据的一致性和可比性。此外，AE 记录也应完整，需包含发生时间、事件描述、严重程度、与试验药物的相关性、采取的措施、转归或结果，以符合核查要求。记录AE 时，应首先记录诊断而不是症状，只有在不能做出诊断时记录症状、体征或实验室检查指标异常。当后期诊断明确时，应对记录进行更新，即以明确的诊断代替之前的症状、体征或实验室检查指标异常。在AE 记录中，对于一些常见分歧和争议，本共识提出相关建议，具体内容如下。

 

争议一：AE 开始和结束时间是否需要具体到分钟。在一些较长周期的临床试验随访中，有时参与者仅能提供AE 发生的日期，却无法提供时间点。因此为了尽可能完整地收集原始数据，并保证原始数据的准确性和可靠性，本共识建议：参与者在入住研究中心期间，因每日均有研究医生查房问询AE，故而AE 开始和结束时间应尽量具体到分钟。出院后若随访时间间隔较久，无法问询到AE 具体时间点，则如实记录到日期，具体时间点记为不详即可。另外，研究者也要加强对参与者的宣教和管理，告知参与者有任何不适，应查看并记录发生的日期及具体时间，并第一时间告知研究者，以便研究者跟进评估AE 的严重程度并指导后续治疗。

 

争议二：AE 严重程度升级后，是记录为1 条新的AE，还是按照最高级别记录。对于严重程度升级的AE，目前常见的记录方式有2 种，一种是记录为1 条新的AE，另一种是全程仅记录1 条AE，级别按照最高级记录。具体选择哪种方式，应该在项目启动前尽早与申办者沟通确认，同一试验或类似试验中应使用相同的标准。本共识推荐全程记录1 条AE，按最高级别记录严重程度。

 

争议三：反复发生的AE，是按照发生频次记录多条，还是只记为1 条。结合行业内共识[67]，本共识推荐：对于一段时间内反复发生的AE，如果前后是有关联的（属于之前AE 的持续、进展或者复发），建议作为同一AE 在病历中进行记录，并结合之前的记录对严重程度进行说明（如药物导致的手足皮肤反应，可持续存在，但时轻时重）；如果前后并无关联（如研究不同阶段出现的两次肺部感染），则分别作为单独的AE 在病历中记录。当难以判断关联性时，也可协商一个间隔时间（如2 周）来规定记录次数。

 

争议四：在某一实验室检查项目中，多个指标结果异常，可否合并记录为1 条AE。以血常规检查结果为例，若白细胞计数和中性粒细胞绝对值均降低或均升高，是合并记录为1 条AE，还是分开记录为2 条；若中性粒细胞百分比和绝对值均降低或均升高，是记录为1 条AE，还是分开记录为2 条。针对此类情况，本共识建议按照临床意义区分。

 

情况1 ：如仅仅只是白细胞计数降低，合并中性粒细胞或淋巴细胞绝对值降低，无临床症状或体征，考虑白细胞计数降低为中性粒细胞或淋巴细胞降低引起，则仅记录中性粒细胞或淋巴细胞绝对值降低；如果难以明确降低原因，可根据临床判断分开报告；如果符合粒细胞缺乏等严重的临床诊断标准，需按照诊断记录。对于白细胞计数和中性粒细胞绝对值均升高的情形，可采用同样的方式分类记录。

 

情况2 ：中性粒细胞绝对值和百分比同时出现升高或降低，若绝对值的变化具有临床意义，建议仅记录该指标的绝对值。对于淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞绝对值和百分比同步变化的情形，可采用同样的处理方式。

 

争议五：皮肤外用药给药部位AE，按照接触性皮炎的诊断名称进行记录，还是按照每个症状和（或）体征单独记录。皮肤外用药可能会导致皮肤刺激性和（或）过敏性等局部不良反应，表现为皮肤红斑、丘疹、瘙痒、疼痛、肿胀、渗出等。常见的是接触性皮炎，其他少见反应有色素改变、脱毛等。外用药皮肤局部不良反应并不少见，针对接触性皮炎，国内外均制定了评分标准。接触性皮炎又分为刺激性皮炎、变应性接触性皮炎、速发型接触性反应、光毒性及光变应性接触性皮炎，不同分型之间的鉴别也存在一定难度[68-69]。因此对于参与者使用皮肤外用药后出现的局部体征，必要时需皮肤科专科医生介入，协助诊断及分型，以指导后续的处理措施。建议在记录AE时，若符合疾病诊断，则按照诊断进行记录，以更好地理解药物不良反应的发生机制；若仅为体征，难以诊断为某一类疾病，则根据单独的体征进行记录，但也需要参照MedDRA 的PT 或LLT 进行命名。

 

3.4 方案设计中的安全性风险管理

 

为有效降低参与者风险，Ⅰ期临床试验应制定科学且可行的风险评估和控制计划。在方案设计层面，需要充分考虑科学有效的安全监测和药物风险管理策略。方案制定是多方参与的过程，由申办者主导和负责、研究者参与讨论、伦理委员会审核批准。在临床试验方案中需要对药物的安全性特性，特别是其重要风险，进行详细阐述，充分评估药物对于参与者的风险和获益，并在此基础上确定风险控制措施，以保证参与者的安全。

 

药物研发是渐进式探索的过程，涉及对动物和人体有效性和安全性等的持续评价。非临床安全性评价的信息可用于估算人体临床试验的安全起始剂量和剂量范围，确定潜在不良反应的临床监测指标。此外，相同或类似机制药物的临床使用经验和安全信息也是制定首次人体试验风险管理策略的重要参考信息。开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。在整个药物研发过程中，应当动态地对药理、毒理等临床数据进行评价，以评估临床试验可能给参与者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整[70]。针对Ⅰ期临床试验方案中的参与者安全管理，本共识建议考虑以下几个方面。

 

3.4.1 参与者入选和排除标准

 

对于首次人体试验，健康参与者并不会从中获得临床益处，因此在方案中需尽量全面阐述可能导致安全风险增加的因素，并设定明确详细的入选和排除标准。根据不同作用机制和靶器官毒性等临床前发现，充分考量可能增加健康参与者风险的既往病史、用药情况、治疗方案以及实验室检查结果等，确保试验对象的临床特征符合研究目的，避免可能影响药物效果或增加风险的基础疾病或合并用药，从而最大程度控制潜在的风险。

 

3.4.2 药物剂量的合理选择

 

人体起始剂量的估算是保障首次人体试验参与者安全的一个重要因素。人体耐受性临床试验最大推荐起始剂量（maximum recommended starting dose，MRSD）的确定需要参考相关指导原则和技术指南（包括定量药理学研究方法等）。剂量选择应充分考虑药物的药效学特性，包括药物的最小有效剂量、最大耐受剂量等，以确保选择的剂量范围能够在试验中展现出药物的预期研究目的，同时避免患者受到超剂量药物的毒性影响。通常，在最适合的动物种属中进行的非临床安全性试验确定的未见明显毒性反应剂量（no observed adverseeffect level，NOAEL） 可提供最重要的参考信息。药代动力学/ 药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）建模也在剂量选择时被广泛使用，通过定量框架模拟和帮助选择治疗剂量范围。首次人体试验的药物剂量一般从最低单一剂量开始。为进一步降低首次人体试验的风险，特别是当药物存在潜在严重风险或不确定性较高时，在试验早期进行剂量递增时可采用哨兵给药方式，即在组内其他参与者给药前，选取1~2 例参与者给予单一剂量的试验药物，该参与者与组内其他受试者应间隔充足的观察期以便观察任何可能的AE。在充分评估单一剂量试验结果（包括PK/PD 、安全性数据等）后，确保受试者安全的情况下，进一步进行多剂量和递增给药的研究。剂量递增是一个动态调整的过程，应确保及时对已有的非临床和（或）临床数据进行分析评估，必要时对后续递增剂量进行调整，以降低风险或提高递增效率。试验方案设计中必须明确阐述终止标准，即出现哪些不良事件或者达到何种暴露量，如峰浓度（peakconcentration，Cmax）或曲线下面积（area under the curve，AUC）时，剂量递增试验应终止等。

 

3.4.3 监测和评估机制的具体规定

 

在临床试验过程中，需要制定持续的安全监测计划。对于首次人体试验， 方案中需要详细描述监测的方法、时间点和频率、监测结果的评价标准等，确保能及时发现并处理任何可能的安全性风险。同时，为评价药物长期安全性或及时发现迟发性AE，依据试验药物的PK/PD 特征以及临床研究目的，试验方案中需要设定合理的随访方式和时间。在首次人体试验中，由于受样本量和受试人群等限制，只会观察到部分或常见AE。临床试验方案中需描述特别关注不良事件（adverse event of special interest，AESI），包括此类事件的范围、评估、处理和报告标准。在试验进行期间一旦出现AESI，需要持续监测并由研究者与申办者快速沟通且开展相关研究，以进一步了解药物安全特征。在首次人体试验开始前，AESI 的确定通常基于试验药物临床前、已完成临床试验（如有）或同靶点药物安全性信息等。对于生物制品，动物实验研究通常不能准确预测人类的免疫反应，所以首次人体试验是评估药物免疫原性的第一关。免疫原性对药物的安全性和疗效都可能产生重大影响，因此需要及时监测和评估相关AE。此外，必要时申办方也可以设立一个独立的安全监查委员会，并在方案中描述其主要职责和工作机制。

 

3.4.4 药物相互作用的管理

 

基于药物作用机制、PK 特征以及非临床研究结果，在试验方案中应描述和讨论所有已知信息和可能的DDI 或食物影响，并在入选和排除标准、用药方法等章节加以明确。通常情况下，确认相同剂量水平的安全性后，DDI临床试验或食物影响相关研究也会在早期临床研究阶段的健康参与者中进行。在设计试验方案时，需要充分考虑药物代谢酶的诱导或抑制效应、PK 特征等因素，明确可能因DDI 或食物影响而出现的不良反应，并给出相应的处理措施。

 

3.4.5 个体参与者停止标准和试验终止标准

 

临床试验方案需明确个别参与者、部分试验或剂量组或者全部试验的停止标准并严格执行。对于健康参与者的停药标准，一般基于药物耐受性、PK/PD 特征的评价指标，例如，出现1 例及以上参与者发生可能与试验药物相关的严重不良反应，或1/3 及以上的参与者发生可能与试验药物相关的CTCAE 2 级AE， 或药物暴露量（Cmax 或AUC）超过预先设定的最高标准等。同时，继续给药或临床试验重启的标准和流程也需要在方案中予以明确。

 

3.4.6 揭盲

 

应在试验方案中制定详细的紧急揭盲标准操作规程。临床试验进行过程中，研究者可以根据医学判断或临床决策提出紧急揭盲的要求，此时需要及时采取相应措施，确保参与者安全。试验中发生非预期严重AE 时，研究者也可对个例参与者进行紧急揭盲。应该通过合理的设计与管理，尽可能保持盲态，从而降低对临床试验实施或最终结果分析的影响[71]。

 

3.4.7 方案变更

 

从非临床研究阶段进入临床研究阶段存在高度的不确定性，对药物安全风险的认识也是一个动态过程。在发现新的信息并可能影响参与者安全的情况下，方案变更也是风险管理的手段之一。根据2020 年版《药品注册管理办法》第二十九条，药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响[72]。对于临床试验期间可能增加受试者安全性风险的方案变更，除按规定向药审中心提出补充申请外，还应严格遵守伦理审查的相关规定和要求。

 

本共识针对小分子化学药物和生物大分子药物方案设计层面的安全性风险管控要点进行了简要汇总，主要包括试验药物安全性风险、药物靶点或作用机制、常见药物以及方案设计考量要点等方面内容，见表4。

 

3.5 方案实施中的安全性风险管控

在Ⅰ期临床试验中，方案实施的安全性风险管控直接关系到参与者的生命安全以及试验的合规性。在方案实施阶段，建立完善的安全性风险管控体系，是确保参与者权益、提高试验质量和推动新药研发的重要基础，同时也是药物临床试验机构监督检查的要点内容。

 

3.5.1 制定有效可行的紧急预案及急救流程

 

在Ⅰ期临床试验中，常涉及首次将药物应用于人体，潜在风险较高，项目启动前制定有效的紧急预案和急救流程是至关重要的。该预案需紧密结合药物的药理学特性、预期作用、可能的不良反应以及特定的试验环境等，具体应包括：①配置紧急医疗设备及药物。如心电监护仪、除颤器、急救药物等。②定期进行专业培训。对研究团队，包括医生、护士及其他医疗相关人员，定期进行急救培训，并通过模拟紧急情况来检验流程的有效性。③建立快速响应系统。建立一套高效的通信系统及急救流程，确保一旦发生紧急情况，可以及时沟通并快速调动有效的医疗支援。④开展全面的风险评估。基于临床前安全性评价结果和同类药已知的不良反应，识别与药物相关的潜在不良反应及其严重程度，并预设响应措施。

 

3.5.2 建立高效的跨团队合作与支持机制

 

Ⅰ期临床试验中，为确保有充分的紧急医疗支持，常涉及Ⅰ期临床试验研究团队和多个临床科室之间的协作。高效的合作与支持机制包含以下要点：①明确合作框架和职责分配。需要建立一个明确的合作框架，其中详细规定各临床科室在临床试验中的角色和职责。例如，急诊科负责支持紧急医疗情况的处理，而相关专科（如心血管内科、神经内科等）则提供特定条件下的专业会诊。②建立通信系统。试验期间，及时沟通与信息共享对于高效应对突发事件至关重要。应建立一个紧急通信协议，确保在需要时，可以迅速联系到相应的专科医生和急救团队，同时还应明确支援的对应岗位、响应时间、响应后到场人员的职责分工、现场指挥人员及团队协作等。③定期开展培训与联合演练。为了提高各临床科室间的协同效率，应定期进行联合培训和应急演练。④建立反馈和改进机制。每次紧急情况处理完成后，应进行详细评估和反馈，包括分析各临床科室的响应时间、协作效率以及结果的有效性等，并根据反馈结果及时调整和优化合作流程及紧急预案。⑤强化管理支持，保障跨团队合作。管理层的支持对于跨团队合作机制的成功实施具有重要作用，同时也是保障参与者安全的关键。管理层应确保各部门拥有充足的资源，如合格的研究人员、完善的医疗设备和充足的资金支持，以满足临床试验的安全管理需求。通过优化跨部门协作流程、加强信息共享和应急响应机制，确保试验过程中能够及时识别和应对可能影响参与者安全的风险。

 

3.5.3 安全性审查委员会决策及风险控制

 

在包含健康参与者的Ⅰ期临床试验中， 安全性审查委员会（Safety Review Committee，SRC）或第三方医生负责监控试验的安全性风险。SRC 通常由具有医学、药学、生物统计学和临床研究经验的专家组成，独立于临床试验的日常运营，其主要任务是确保参与者的安全并提供风险控制。

 

SRC 的主要职责包括：①定期审查安全性数据。SRC 定期接收和审查临床试验中收集的安全性数据，包括AE、实验室检查结果以及其他任何有关参与者健康状况的报告。审查这些数据有助于及时识别潜在的安全问题或不良趋势。②获益- 风险评估。SRC 需要评估药物的潜在风险获益比。特别是在健康人群中进行的Ⅰ期临床试验，对安全性的评价应尤为严格，原因在于参与者基础健康状况良好、所受干扰因素较少，且该阶段药物的治疗获益尚未得到临床证实。③提出有关调整试验方案的建议。基于安全性数据的审查结果，SRC 可能建议对试验方案进行修改，包括调整剂量、修改给药频率或改变入选和排除标准等，以减少潜在风险。④决定试验暂停或终止。在发现严重安全问题或有数据表明继续进行临床试验的风险远大于潜在益处时，基于多方数据支持，SRC 经过仔细考量后，有权决定暂停或终止试验。⑤及时通报安全信息。SRC 必须确保试验中的所有安全问题都能被及时通报给所有相关方，包括研究团队、伦理委员会、监管机构和参与者。

 

4. 总结与展望

 

总体而言，Ⅰ期临床试验中健康参与者的安全性管理至关重要，不仅关乎参与Ⅰ期临床试验的参与者本身，也直接影响后续新药研发策略的制定及目标适应症患者的用药安全。本共识总结了作者团队的实践经验和前沿见解，旨在激发临床试验领域的学术对话，推动临床研究学科发展，同时充分保障我国所有Ⅰ期临床试验健康参与者的安全与权益。本共识内容基于临床疾病相关指南以及临床试验相关指导原则，结合健康参与者Ⅰ期临床试验的丰富经验，经综合评估与深入讨论而形成。鉴于可能存在的疏漏之处，欢迎各位专家和同行提出宝贵意见与指正。

 

引用本文

 

杨海静，赵琳，杨玲，陈锐，张菁＊，李海燕＊，郑莉＊，韩晓红＊.Ⅰ期临床试验中健康参与者安全性管理的专家共识[J].中国食品药品监管.2025.3（254）：44-69.