IND是药物进入临床试验前向监管机构提交的申请，需证明药物的安全性、有效性（初步）、质量可靠性。申请通过后，才能获得开展人体临床试验的许可。以下主要阐述生物制品IND前的主要药学工作框架：

一、组建团队

前期一般先组建：工艺开发团队、分析方法开发团队。待工艺基本完成优化后，就需要进入工艺确认阶段，此时需要：工艺确认（中试生产）团队、QC团队（包括分析方法验证团队、质量检测等）、QA（包括设备验证、现场QA等）。整个过程中QA和注册需要在各个时间段内进行把控。

明确受试者人群和产品种类

按照“以终为始”的原则，我们需要先想清楚究竟要做一个什么样的药物。产品的类型是什么？是单抗、双抗、细胞？预期的临床用途、给药途径、剂型是什么？只有先确定了这些，药学研究才能有目标性的加以开展。

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药学研究是申报的重点内容，就好比是一座楼房的地基。只有在药学研究充分的前提下，毒理、临床的开展才有意义。药学研究建议以QbD（质量源于设计）的理念来进行。以下，分步骤进行简述：

1、识别CQA（关键质量属性）：

前期我们已经确定产品的类型和预期临床用途之后，就可以通过文献调研、研究者前期经验、患者需求分析等，进一步明确QTPP（目标产品质量概述）了。在该步骤中，我们需要在QTPP中找到关键质量属性CQA，并可以通过风险评估（FMEA）确定CQA的优先级。CQA一般包括以下：细胞鉴别、杂质残留、纯度、微生物安全性、生物活性指标等；也可以参考相关指导原则、团体标准等加以制定。该步骤需同步进行分析方法学的开发工作。

需要注意的是：CQA的制定将贯穿于产品的整个生命周期。

2、识别CPPs（关键工艺参数）：

ICH Q8“CPPs需要被识别和控制使得产品达到需要的质量属性目标。”为了完成该步骤，我们可以先将产品的工艺流程图分解为单元操作模块（如：细胞培养、收获、纯化、制剂等），然后对单独的模块拆解到一个一个的工艺参数，对工艺参数加以分析确定哪些参数可能会影响CQA，对会影响CQA的工艺参数识别为CPPs。CPPs一般包括：温度、pH、培养时间、细胞接种密度、培养基配方、补料策略等。

3、确定关键工艺参数范围：

进行DOE试验设计，在小试规模下进行研究，考察不同参数范围对CQA结果的影响，初步确认参数范围。可以使用JMP软件进行试验设计和数据分析。

需注意：因为该步骤处于药学研究的早期，研究人员可能没有相关GMP的经验，容易任意修改方案或者对试验记录不重视，导致前期数据混乱、记录丢失的现象；最好派遣研发QA进行协助，或者对研发人员进行数据完整性等规范的培训。另外，试验的顺序也很重要，可以按照影响CQA的程度来进行优先级的排序。

4、工艺确认：

上一步骤，我们是通过小试确定CPPs的范围；这一步，我们需要对工艺进行放大，进行多批次中试的工艺确认。工艺确认时，需注意：此时生产的设备需要进行验证和计量，现场QA介入。

5、分析方法学的验证：

与4同步进行。验证内容包括：专属性、线性、准确度、精密度（不同分析方法对精密度的RSD值要求不一样。例如细胞活性相关的，RSD值可放宽至20%）、耐用性、适用性；明确检测限LOD、定量限LOQ、范围。实行时，需具体问题具体分析，根据各自的分析方法项目来规划需要进行的验证内容。可参考的文件与指南有：ICH Q2（R1）《分析方法验证：正文与方法学》，《中国药典》四部（2020年版）：通则9101《药品质量标准分析方法验证指导原则》。

6、稳定性试验：

药品的稳定性是满足其临床使用可及性的必备条件。稳定性试验分为：强力破坏试验（影响因素试验）、加速稳定性试验、长期稳定性试验、运输稳定性试验、模拟临床使用稳定性试验等。

试验方案需包括：试验人员及人员的职责划分、试验地点（若试验地点后续发生变更，可能需要重新进行试验）、试验目的、稳定性试验样品（原则上，在产品生产的过程中，凡涉及不连续操作的步骤，其中间产物需要储存的都需要进行稳定性研究。样品的生产工艺应与正式生产工艺一致）、试验物料及设备（设备应经过验证和计量）、试验方案（明确试验批次数、检测时间点）、试验方法、接受标准和检测依据。

需注意：该环节一定是建立在工艺（若工艺参数、生产规模、制剂辅料或内包装材料发生变更，需再次进行稳定性试验）和分析方法均确认的前提下进行的，任何偏离标准操作规程和方案的情况，均需启动偏差调查。

四、IND申报资料准备（CTD格式）

IND申报资料中涉及药学内容的为：

模块1：行政信息。包括：1.3.1说明书、1.3.2.1包装标签、1.3.3产品质量标准和生产工艺制造和检定规程、1.3.4.3研究者手册、1.3.8.1原料药、药用辅料和药包材证明性文件。

模块2：概要综述。包括：2.3药学总体概述

模块3：药学研究资料。包括3.2.S原液、3.2.P制剂、3.2.A附录、3.2.R附件（生产记录、检测记录、方法学验证报告等）。

在提交IND资料前，一定、一定、一定（重要的事情说3遍）要进行数据一致性核查；确保所提交的数据是准确的，而且原始数据可追溯。

以上就是生物制品IND申报前的药学工作框架了。最后跟大家分享一个本人蛮喜欢的一段话“it is not enough to do your best , you must know what to do ,and then do your best. 仅仅做到最好是不够的，你必须知道要做什么，然后做到最好。”工作也是如此，先要知道要做哪些，然后再去做；切勿起个大早，赶了个晚集。