2国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038

文中结合 “质量一致性”原则，对现阶段仿制注射剂在处方工艺研究中需要关注的几个技术要求进行了归纳与分析，以期促进仿制药评价体系的不断完善，提高评价水平；也引导药品研发者有的放矢，提高研发效率。

正文

我国对药品注册实行审批制度。在药品注册申请中，包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。

其中，仿制药申请是指由申请人生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请，是药品申请的重要组成部分。

在仿制药申报中，仿制注射剂常被认为处方工艺较为简单从而忽视其处方工艺研究工 作，这一点在药品注册申报中有比较明显的体现。

实际上，注射剂因其给药途径的特殊，对于药品质量有着更高的要求，而药品的质量是通过良好的处方工艺设计生产出来的，因此必须重视仿制注射剂的处方工艺研究工作。本文结合审评实践，针对在现阶段技术审评中对仿制药处方工艺方面的要求进行全面分析，以期为仿制药注射剂研发者提供处方工艺研发参考。

一般而言，似乎所有的已上市产品都可以被仿制，但是不得不指出的是，由于我国已上市药品的上市背景类型多样，并非所有已上市药物都适合成为仿制对象，必须在研发前对仿制对象相关情况进行调研，以确认仿制药的立题依据。

例如，有的地标升国标上市产品在原上市时未进行任何规范的临床试验以证实产品的 安全有效性，则后续同品种不适宜按仿制药类型进行研发，而需参照新药要求进行相应研究，显然其处方工艺方面的审评要求也会有所不同。

又如，如通过对原料理化性质研究确认其可耐受终端灭菌，则粉针剂型就不能作为一个合理的剂型来仿制。当然，如果确认了仿制药立题依据成立，则可在上述基础上开展仿制药处方工艺研究以及其他后续研究。

2.1.1 处方前研究 

为有的放矢，仿制者应在处方研究前掌握已上市同产品的处方信息，包括辅料的种类和用量 (收载于各国药典、PDR、专利索引、药品说明书及标签、 国家药品标准以及其他文献资料)，以及包材的情况，并且还需要根据所了解的内容确认相关的处方前研究是否符合《化学药物制剂研究的技术指导原则》，如对主药理化性质 (例如：外观色泽、pH值、pKa、水分、溶解度 、吸湿性、粒度分布、多晶型等)、稳定性(固态/液态对光湿热的稳定性，已知的潜在降解途径)、生物学特性(生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用以及治疗窗等)的研究与分析；或者对已上市产品进行拆方研究，掌握已上市产品处方中使用的辅料种类和用量。

此外还能够对可用的包材范围及质量情况有初步了解。

2.1.2 处方研究与放大 

根据处方前研究结果 ,研究者就可以开始进行 处方设计并开展相应筛选工作。

2.1.2.1 方案设计 

通常应设计以被仿品为参比的详细处方筛选方案以及筛选指标 (澄清度、颜色、pH值、有关物质、含量、热原或细菌内毒素、不溶性微粒等)。

特别需要注意的是，应明确各筛选指标的相应分析方法有依据并具备专属性。在方案确定后，辅料的选择需明确对于制剂功效所产生的影响以及影响程度，即功能-浓度关系，其用量依据应不超过注射途径下规定的辅料最大用量，否则需提供化合物结构毒性数据库参考或者有必要开展药理毒理试验以验证在所选用量下的安全性。

2.1.2.2 不同处方的稳定性研究 

对于注射剂，仅仅进行初始时间的多个处方间的质量比较是不完善的，应对多个处方平行进行稳定性研究，说明考察时间、考察指标的选择依据，并同时筛选单个处方在不 同包材、不同贮藏条件下产品的稳定性研究情况。

综合以上内容并结合上述内容对于处方筛选做出自我评估。在审评实践中，常可看到多个处方样品在0月的稳定性基本相当，但随着稳定性放置时间的增加，不同处方保持主药稳定性能力的差异逐渐显现，优劣情况一目了然。

2.1.2.3 处方放大和优化 

现行版《药品注册管理办法》第七十七条规定仿制药应“组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验”，这说明仿制药在申报时应实时进行生 产线生产，实验室规模不能满足要求，因此处方应至少达到中试以上规模，所确定的处方才可能作为最终用于工业化生产的处方。

同时，随着生产的深入，对产品的认知越来越完善，也有可能对已有处方进行优化，调整或去除一些辅料，进一步提升产品质量乃至安全有效性。

2.1.2.4 特别关注点 

首先，注射剂的微生物特性必须重点关注。例如处方中加入抑菌剂，则其抑菌效力的研究需通过每个处方的微生物挑战试验得出，具体方法可参见美国药典关于抑菌剂“抑菌效 能试验 ”，筛选确认“最低有效浓度”。

其次，部分注射剂产品常有附带的用前配制的稀释剂，其处方也需加以关注。以注射用盐酸大观霉素为例，常附带0.9%苯甲醇注射液作为稀释剂，以缓解注射疼痛。又如注射用夫西地酸钠，常配备专用溶媒调节pH值。故这些稀释剂的处方合理性也需在研发中关注。

第三，相容性研究。一方面对于复方注射剂，应开展多个原料药成份之间的相容性研究，另一方面还应关注原料药和辅料之间 (包括与用前配制的稀释剂)的相容性的文献和试验数据，这些试验数据可来自于不同组合的原辅料试验处方进行加速试验，通过结果分析何种相容性问题的产生。此外，还应关注药物与包材甚至给药装置的生物相容性研究。

第四，对于一些特殊注射剂，例如注射用微球或者脂质体，需关注关键中间体(如微球工艺)并建立这些中间体可接受的质量要求。

2.2.1 工艺选择与研究

与处方研究不同，仿制品种的工艺通常难以获得，但研发者可根据生产同类产品的经验与已有生产现状首先选择一些可行的工艺，通过设立合理的考察项目与指标，对不同工艺进行比较并初步拟定准备采用的工艺。

在确认拟定的工艺时，首先要结合不同注射剂剂型的特点，从注射剂生产的相关理论、原理或指导原则出发，根据小试研究结果确认关键工艺及参数，如大输液品种的原辅料预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量(投料比)，配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药 液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值；粉针剂冻干工艺等都是可能的关键工艺和参数。

确定上述工艺和参数后逐步放大规模，并随时保持对关键工艺和参数的微调以保证产品质量始终如一，直至达到大生产规模。

同时在此过程中对关键生产设备如配液、过滤以及灌装设备、灭菌柜等加以固化。在此基础上，对于仿制注射剂，特别需注意无菌保证工艺的选择研究，即首先考虑产品是否可耐受过度杀灭法，如无法耐受，方可进一步选择残存概率法。

在确定产品工艺时，也应同时对包材和容器进行筛选。应在提供文献选择依据的基础上，确认所选择包材的耐热性与相应灭菌工艺是否匹配，关于包材的耐热性应有相应的质量标准载明。

另一方面，对于采用湿热灭菌工艺的注射剂，需考察防止微生物污染的密闭系统完整性，研发者应购入相应设备对于灭菌后容器的渗漏情况进行检查，如不满足要求需改换包材。

2.2.2 工艺验证

2.2.2.1 无菌工艺验证 

对于注射剂，首要是保证产品的无菌状态，因此验证无菌工艺的可行性首当其冲。

关于无菌工艺验证的基本内容在2008年1月10日发布的《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》(国食药监注[2008] 7号)中有比较详尽的阐述，本文仅对几处要求进一步给出进一步阐述。

首先，应关注验证内容与方法是否符合相关技术指导原则或规范要求，特别要结合具体产品的特点开展验证。例如仅采用标准制剂例如氯化钠注射液进行除菌过滤系统适应 性验证试验不符合要求，因为部分含有机溶剂的注射液有可能在过滤过程中对某些材质的滤膜的孔径造成影响，从而增加细菌透过的概率，因此必须采用研制产品进行该项验证。

其次，在验证过程中应尽量使各工艺参数与实际生产情况保持一致，同时为更好地观察工艺的耐用性，还可以在所能允许的最差条件下进行验证。

第三，部分验证工作的实施主体可能并非仿制药生产者，如滤膜的相容性验证可能委托专业公司或供应商进行，则对该部分结果的评价应更加关注。

2.2.2.2 生产工艺验证 

根据仿制药研究的一般规律，研发者在申报时应提供：

① 中试以上规模产品的工艺验证情况，包括投料规模、批次、关键工艺参数范围、关键中间体的质量控制指标、主要设备及工艺流程、产品质量的检验结果等。

② 生产规模的工艺验证方案。并对工艺验证结果是否支持本品处方及生产工艺可行性进行自我评价。

③ 对检验方法的验证资料，包括检测仪器的确认、适用性验证以及结果评价等。

此外还需关注原料是否符合注射剂的要求：例如，采用自行精制的注射级原料投料，就需给出精制工艺 选择依据、详细的精制工艺及其验证资料 、精制前后的质量对比研究资料等，以判断精制产品的质量控制是否符合注射用要求。

辅料的质量控制原则与原料大体相同。特别之处在于如使用人或动物来源的辅料，应关注来源国家、可能的外来污染的信息 (来源、质量、病毒安全性数据)，特别当使用来源可能有BSE或TSE风险的辅料时，需明确有相应证明性文件和支持性文件以确认其非来源于已污染国家。

[参考文献]