问题一：目前主流的合成多肽质量标准中，均有氨基酸组成（氨基酸比值）这一检测项，合成多肽药学研究指导原则中也提到这个，我对此的理解是对合成多肽中氨基酸的组成是否正确的一种验证，那么，如果原料用质谱验证其序列（低分辨质谱），是否还需要再对氨基酸组成进行检测呢？ 

      答：合成多肽结构确证研究通常需要进行氨基酸序列检查，重点证明接入的氨基酸顺序的正确性。 
      合成多肽质量标准中通常制订氨基酸组成（氨基酸比值）检查，不制订氨基酸序列检查。合成多肽质量研究需要对氨基酸组成检查方法学进行研究和验证。

问题二：在当前新药注册中是否可以使用浙大智达N2010色谱工作站？或者说是否推荐使用此工作站？此工作站是否符合CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”政策要求？ 
      答：CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”明确色谱数据工作站基本要求是：色谱数据工作站获得的色谱数据应当可靠、安全、完整、可溯源。所用色谱数据工作站经规范和系统验证，如能符合上述要求，在药品研究工作中均可以采用。 
      “药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”首先要求保证色谱数据的完整性和可靠性；其次，色谱数据工作站需建立信息安全管理体系。 
      实际药品研究工作中，注册申请人容易忽视该“管理要求”中对于色谱数据工作站建立信息安全管理体系的要求。与药品生产必须符合GMP要求相似，色谱数据工作站首先必须建立安全管理体系，才有可能保证色谱数据工作站获得的色谱数据可靠、安全、完整、可溯源，具体要求是：（1）色谱数据工作站应设系统管理员和信息安全管理负责人。色谱数据只允许经过授权的进入，并能追踪和记录数据的创建、修改和删除。（2）对于重要色谱数据的任何修改和删除必须获得授权，必须记录修改和删除的原因。重要色谱数据建议采用审计追踪模式记录全部修改和删除情况及原因，审计追踪信息是色谱数据的组成部分，应当和谱图数据及分析结果等一起归档储存。 
      对于不能保证色谱数据可靠、安全、完整、可溯源的色谱工作站，不应该在药品研发工作中使用。 

问题三：我们有一个化3.2类新药已拿到贵中心下发的生产现场核查通知书，但是在开展相关准备工作时，发现其中一家原料供应商已停产，无法提供原料，我公司是否可以更换另外的一家原料供应商，并将相应的研究资料以补充资料的形式提交给贵中心，待贵中心批准后再进行生产现场检查，不知道这样做是否妥当？ 

      答：对于使用已上市原料药并在药物制剂注册过程中变更原料药来源的情况，如确属原料药供应商停产等无法抗拒原因，需要在注册过程中变更制剂使用的原料药来源的，申请人一般应在申报生产时一并提出变更申请，并提交按照相关技术指导原则进行的变更前后的对比研究资料，最迟应当在药品技术审评结束前提出原料药变更申请并同时提交相关支持性研究资料。变更中涉及管理方面问题应符合注册管理的相关规定。

问题四：我公司正在进行原料药（3类）、制剂（6类）的研究，该制剂的进口注册标准中规定了杂质的校正因子，请问是否还要对该杂质的校正因子进行验证？如果要验证的话，原料药与制剂中杂质的校正因子验证结果是否一定要一致（原料药与制剂由两家子公司分别报）。 

      答：绝对响应因子是指被测物的量W与其响应值（峰面积等）A的比值，即单位响应值（峰面积等）所对应的被测物的量（浓度或质量）；而某物质i与所选定的参照物质s的绝对响应因子之比，即为相对响应因子，也就是通常所说的校正因子。 
      校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身对照法”定量已知杂质或特定杂质，这种定量方式因考虑了杂质与主成分的绝对响应因子的不同所引起的测定误差，将标准物质的赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，且不需长期提供标准物质，因而成为目前杂质控制较为常用的手段。 
      在校正因子的测定和使用过程中，标准物质（包括被测物、参照物质）、色谱条件、所用溶剂、流动相、检测波长等均是重要的影响因素；采用不同的分析方法时相同被测物的校正因子（相同参照物质）不一定相同；因此，测定校正因子应采用最终确定的质量标准中的相关条件，并尽量避开吸收值急剧变化波段。即使是采用相同的分析方法，相同被测物的校正因子（相同参照物质）测定结果也会因标准物质的赋值差异、色谱柱的分离差异而有所不同。 
      考虑到校正因子测定的影响因素，如所用分析方法中相关条件均一致，可以直接采用ChP、USP、EP/BP或者其他权威公开标准中的相应杂质的校正因子；如相关条件发生变化，则需要重新测定。 
      理论上，影响校正因子的各种因素如果已经固定，校正因子应是一个恒定的常数。至于原料药与制剂中杂质的校正因子验证结果是否一定要一致的问题，应该分为两个方面：如果原料药和制剂杂质分析方法相同，其特定杂质相对于固定参照物质的校正因子应该是一致的；如果原料药和制剂杂质分析方法不同，其特定杂质相对于固定参照物质的校正因子可能是不同的。 

问题五：我公司正在开展一个预填充注射剂的开发，属化药注册分类3.1，现在遇到的难题是包材相容性试验的该如何开展？中心在2011年12月上网了“化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（征求意见稿）”，其中涉及很多相关的试验研究，关于试验该如何开展因尚未做过不知如何开展？ 

      我们将选用的包材与国外市售品的包材是由同一厂家提供（从市售品包装得知），都是BD公司生产，BD公司对胶塞做了大量的相容性试验，是否可以用BD公司的材料来证明部分相容性问题？ 
      答：关于药品与包装容器相容性研究的基本思路及主要研究内容在“化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（征求意见稿）”中已有比较详细的阐述，虽然该指导原则主要针对注射剂与塑料包装的相容性研究进行阐述，但其他剂型与包装材料相容性研究的基本思路、主要研究内容，以及安全性评价的原则是一致的，可以参照执行。 
      至于在研品拟选用的包材与国外市售品一致，是否可以证明部分相容性而桥接国外产品相容性研究结果的问题，答案是否定的；原因是在研品与国外市售品的处方工艺可能不一致，由此会引发原研品和仿制品与包装材料相互作用的不同，即不同处方工艺产品其迁移和吸附情况可能会不同。例如，药品处方中所用辅料不同，一些辅料具有功能性，如助溶剂、防腐剂、抗氧剂等，这些功能性辅料的存在及不同用量，可造成包装材料中成分溶出的不同，对相容性结果的判断也可能不同。另外，仿制品与原研品所用原辅料的供应商不同，而不同供应商采用工艺的不同会造成其中组分或杂质等的不同，而这些不同也可能影响包装材料中成分的溶出，对相容性结果的判断也可能不同。所以说，对仿制品而言，只有能证明仿制品与原研品处方工艺一致，所用原辅料及包材质量不会影响包装材料中成分的溶出与包材对主药及功能性辅料的吸附等，方可以考虑桥接原研品的相容性研究结果。否则，应针对自研品进行与包材的相容性研究。 
      目前，国内生产企业及研发机构在药品与包装容器的相容性研究方面尚处在起步阶段，经验有限；审评机构在这方面的认识也是在不断加深的。我们希望国内生产企业及研发机构能够重视药品与包装容器相容性研究，并不断积累经验，及时反馈研究过程中遇到的问题及意见和建议，共同促进药品与包装容器的相容性研究及评价水平的不断提高。 

问题六：合成工艺中只用到了有机溶剂石油醚，按照药典附录其属于4类，是否还需要进行残留量的控制？ 

      答：石油醚为轻质石油产品，是低分子量烷烃类的混合物，市售试剂通常是按不同的沸程分为不同规格的产品，其主要成分多为戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2010版药典附录VIII P规定，正己烷为二类溶剂（0.029%），正庚烷、正戊烷为三类溶剂（0.5%），因此建议根据所用石油醚的主要成分开展残留溶剂的研究，并根据检测结果、工艺稳定性等考虑是否在质量标准中针对其所含成分进行残留量控制。 

问题七：化药3类普通注射剂，申报临床阶段，研究单位是研究所，在生产企业制备注册批样品。该品种原料药没有注射级的，我们将按照7号文的要求完成相应的研究工作，但问题是原料药的制备在哪里进行呢？ 

      1）是否需要在GMP车间进行呢？ 
      2）研究单位是否可以在实验室（有无菌间，可达到万级下的百级）制备呢？ 
      3）制备制剂的企业目前没有原料药GMP车间，但是有符合GMP要求的车间是否可以呢？ 
      4）原料药制备委托给有GMP车间的企业是否可行呢？ 
      答：口服用原料药用于注射剂，应按《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求进行相关的研究工作，中试放大样品建议在原料药生产车间制备，并符合GMP的相关要求。如研发机构不具备生产能力，建议尽早与技术转让方（将来的生产单位）接洽，申报临床阶段就在生产单位进行中试放大研究。 
      为避免对临床受试者的伤害，申请人应高度关注注射用原料药及注射剂生产的环境条件，严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。 

问题八：我们在开发一种复方制剂，一种药物制成小片，另一种药物制成微丸，小片和微丸共同装于同一粒胶囊中，因为小片和微丸很容易分离，我们在建立质量标准时，准备采用将小片和微丸单独拣出，单独测定有关物质和含量的方法，不知是否可行？ 
      答：如果该复方制剂适合开发成问题中所述剂型，仅针对有关物质检查和含量测定而言，采用将小片和微丸单独拣出的方法理论上是可行的，但在实际操作中，需关注小片和微丸分离拣出的方便性以及所述方法测定结果的准确性问题，申报资料中应提供所用方法能够准确定量的支持性研究资料。

问题九：原料药有一个工艺杂质A，在原料药放行标准中已做了质控，原料药和制剂的稳定性考察结果是这个工艺杂质不会发生变化，请问该工艺杂质A是否只需在制剂质量标准中做定性，但是不需要报告？也就是工艺杂质A在制剂质量标准中不计入总杂？ 

      答：药品中的杂质按照来源可分为工艺杂质和降解产物，根据杂质研究技术指导原则，对于原料药，需要结合制备工艺及产品的结构特征等，对工艺杂质和降解产物进行研究及控制；而对于制剂，一般情况下，仅需要结合制剂处方工艺及原辅料相容性试验等，对降解产物进行研究及控制。也就是说，除了降解产物和毒性物质外，已在原料药质量标准中控制，且在制剂生产及贮存过程中含量没有增加的杂质，制剂中一般可不再控制。 
      就本问题所言，杂质A为工艺杂质，已在原料药质量标准进行了控制，如杂质A为一般杂质，那么在制剂质量标准中不需要对其进行控制，即在计算降解产物总量时，不需要将其计算在内。但需要强调的是，如杂质A为特殊毒性杂质或具有可疑结构的杂质，比如基因毒性杂质，则应将其在制剂质量标准中予以控制。 
     综上，在制剂质量标准中应包括以下降解产物检查项：每种特定的、已鉴定的降解产物，每种特定的、未鉴定的降解产物，任何不大于鉴定限度的非特定降解产物，降解产物总量。 

问题十：现在化药无论是3类还是6类，原料API都有晶型问题，请问做成其口服固体制剂，是否需要对其进行制剂的晶型研究?我们一般是采用API模拟制剂过程（不加空白辅料）证明晶型是否受制剂工艺的变化？请问制剂稳定性过程中晶型的稳定性研究如何进行？如何排除制剂辅料对晶型测定的干扰？ 
      答：多数物质在固体状态时都存在多晶型现象。所谓多晶型是指同一物质的分子以不同的架构或排列形成的固态聚集方式，通常以A、B、C……或I、II、III……等代号进行标识。同一物质的不同晶型可以在很多方面表现出不同的特性，如熔点、表观溶解度、溶出速率、光学特性、机械性质、蒸气压和密度等等。这些特性进而有可能影响原料药的稳定性，以及制剂的生产工艺过程、溶出度、稳定性和生物利用度等。也就是说，多晶型问题可能影响药物制剂的质量、安全性和有效性。 
      美国FDA于2007年发布了（仿制药）固体多晶型药学研究的指导原则，问题中提及的3或6类药都属于仿制药的范畴，区别仅在于被仿制的药品是否在中国上市。 
      固体制剂中API的晶型是否需要研究和制定标准的问题，请参考FDA网站公布的指导原则http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072866.pdf；另外，ICH Q6A（ SPECIFICATIONS:  TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA  FOR NEW DRUG SUBSTANCES  AND NEW DRUG PRODUCTS:  CHEMICAL SUBSTANCES）中也有论述。 
      关于如何对制剂中的API晶型进行表征的问题，有相关的专著和文献专门论述，请结合采用的具体处方和所用辅料的固态特征，研究并建立专属的表征方法。但无论建立何种表征方法，均应进行必要的方法学验证，以确认方法的专属性和适用性。建立方法后，即可用于稳定性试验中的晶型稳定性考察。 

问题十一：我们在做原料药的质量研究。我们用的起始物料的制备工艺中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物质，在有毒有害物质分类中，它们属于中毒，我是否可以用指导原则中的界定限度（0.1%)去控制它们的限度?

      答：对于毒性不明确的杂质，应首先进行毒性数据库或文献检索，以确定该杂质的安全性概况。对于没有特殊毒性（如致癌性或遗传毒性）的杂质，可以按照杂质研究指导原则中对一般杂质的质控要求进行研究和控制。具体到问题中提到的三苯基膦和三丁胺，建议您首先对两种试剂的安全性进行全面检索，将检索结果进行分析以支持拟定的限度，在申报资料中附上相关文献资料。 

问题十二：特殊制剂申报生产，对于一个化学6类的脂质体： 
      （1）是否按其他仿制药一样，先要完成工艺验证后上报，还是对于特殊制剂不需要工艺验证，完成中试就可以上报？ 
      （2）工艺验证批（中试批）批量是否就是以后商业化批量，还是以后商化后批量可以10倍内放大？ 
      答：按照药品注册管理办法的要求，对于脂质体、纳米粒、微球等制剂，即使已有同品种在国内上市，如果申请人仿制这类特殊制剂，仍需要进行必要的临床研究。由于这类制剂的生产工艺较为复杂，规模放大可能对工艺参数、产品质量等产生影响，因此关键临床研究样品的批量应与商业化生产批量一致。 
      在申请临床时，应确定临床研究用样品的生产规模、批处方、生产设备、工艺参数、中控指标等，并详细描述处方工艺的开发过程包括生产规模逐渐放大的过程。同时基于前期取得的工艺研究数据分析论证生产工艺的稳定性。在这一阶段不需要提供完整规范的商业化生产批量下的工艺验证资料，但中试批量的验证数据有助于论证生产工艺的稳定性。商业化生产批量的、规范的工艺验证报告应在申报生产时提交。 
      如果上市以后仍需要批量放大，建议逐级放大，并对每一次放大的工艺参数进行详细的研究和调整，以确保规模放大前后产品质量保持一致，同时应提交补充申请。