作者：徐超* 李冉

单位：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

内容提要：体外诊断试剂风险管理活动应贯穿于产品整个生命周期，产品从最开始的概念至最终的退市，全生命周期中各个阶段均应考虑对产品风险的控制。产品风险管理是保证产品临床应用安全有效的重要手段，文章对体外诊断试剂风险管理进行浅析，为相关生产企业进行产品风险管理提供一定参考。

关 键 词：体外诊断试剂 风险管理

       体外诊断试剂风险是指产品在临床应用过程中，伤害发生的概率和伤害的严重性，包括对患者的风险，也包括对操作者、其他人员、其他设备和环境的风险。随着检验医学的快速发展，越来越多的体外诊断试剂应用于临床。任何体外诊断试剂的临床使用必然带来某种程度的风险。风险可能发生在产品正常的工作状态下，也可能发生在产品失效的状态下。产品应用的风险可能导致患者、操作者、其他设备或其他人员的伤害[1]。例如，各种原因导致产品假阴性结果可能使患者不能得到及时的治疗或处置，假阳性结果可能使患者接受不必要的治疗或处置措施等，这些风险均可能导致患者受到伤害；由于操作不当或其他原因导致操作者暴露于产品有毒、有害物质中，这些风险会使操作者受到伤害等。如何科学合理的分析、评价、控制产品风险，使产品在满足临床应用的前提下，风险在可接受的范围内，是产品生产企业、临床应用机构及监管部门等共同关注的问题。

1.体外诊断试剂风险管理相关法规、标准

      当前，国际上相关医疗器械生产企业普遍实施风险管理，体外诊断试剂生产企业也不例外。产品风险管理离不开相关标准，ISO 14971是风险管理对医疗器械应用的重要标准，其中涵盖体外诊断试剂[2]。ISO 14971 标准于2000年由国际标准化组织（ISO）和国际电工委员会（IEC）两个技术委员会成立的联合工作组（JWG1）制订并发布，2007 年与2019 年JWG1对该标准进行了修订，目前现行有效的为第三版标准[3]。我国等同采用ISO 14971《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》制订并发布了YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》。

       产品风险管理是我国监管部门对产品安全有效进行评价的关注点，《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014 年第44 号）对产品风险管理资料进行了要求，明确提出在产品预期用途等多个方面对产品进行风险分析、风险评价并形成相应的风险控制措施，形成风险管理报告。产品的风险分析应当符合相关行业标准的要求；对于变更注册，应提交与产品变化相关的产品风险分析资料。然而，注册申报资料中递交的产品风险分析资料仅为产品风险管理资料的一部分，生产企业应在产品研制、生产等全生命周期中对产品风险分析、风险评价、风险控制措施的实施及验证、剩余风险的可接受评定等活动形成文件记录，并按要求保留，如技术审评过程中需查阅，申请人应如实提供。

2.基本要求

       与医疗器械产品类似，体外诊断试剂风险管理的主体和主要责任人应为生产企业，生产企业应充分考虑现有技术发展水平、及各利益相关方（患者、医疗卫生部门、公众等）风险可接受水平等因素，对产品的安全包括风险的可接受性进行判断，以决定产品按其预期用途上市的适宜性[4]。同时，生产企业在产品风险管理过程中，还应将产品安全信息载明于产品说明书、包装标签或其他载体中，将其告知患者、临床使用机构、产品经营机构等利益相关方，以便于后者对产品经营、使用过程中相关风险的管理。

       体外诊断试剂风险管理涵盖产品设计开发、产品上市、生产、运输、使用、退市等各个环节，产品的风险管理可与产品生产质量管理体系结合起来。如：在产品实现过程中应考虑风险管理，将风险管理过程形成文件；产品设计输入应包括适用风险管理的输出；设计和开发的更改应考虑对产品风险的影响等。产品风险管理为动态持续过程，风险管理活动不应在产品上市后终止，应继续收集产品生产和使用后的信息，将收集到与产品风险有关信息输入至风险管理过程中，重复实施风险分析、风险评价、风险控制等活动，并修改完善或补充原已采取的风险控制措施，进入又一轮的风险管理过程，只要该产品尚未退市，则生产企业的风险管理活动就没有完结，需要持续进行。

2.1 产品风险分析

      生产企业进行体外诊断试剂风险分析，应首先识别可能影响产品安全的特征，这个过程是识别产品危险（源）的基本步骤。体外诊断试剂安全特征的识别主要包括以下几个方面：①预期用途的识别：体外诊断试剂品预期用途多样，此项特征识别应考虑预期使用人员、使用环境、临床适应症、样本类型、操作程序等，此外关于产品说明书的设计及内容也是预期用途特征识别的重要内容；②可能的使用错误识别：体外诊断产品的使用错误指的是使用者未按照生产企业规定的要求进行使用，此项内容包括操作者、临床医生及患者（自测用产品）对产品的错误使用等；③与安全有关的特征识别：与其他医疗器械产品不同，体外诊断产品与安全有关的特征识别包括产品自身化学、生物特征以及不同产品的性能特征、依赖性特征、辅助的患者信息等。

       生产企业在产品安全特征识别的基础上，识别已知的和可预见的危险（源）。因体外诊断试剂自身特点，并不与患者直接接触，故产品对患者的风险主要体现在由错误的检测结果导致对患者采取的不当的医疗处置措施，进而对患者造成的伤害。错误的检测结果可能由以下原因导致：产品本身性能、产品故障及产品正常情况下产生的错误分析结果等。在识别风险（源）的同时，应对风险（源）可能导致的危险情况进行识别，例如，针对病原体检测产品，可能由于检测结果的假阴性而导致患者错过最佳治疗时机或使医疗卫生机构不能及时隔离传染源，进而对患者本身和患者接触者带来危害。

       生产企业在风险分析过程中，应对患者的风险进行估计，根据正常和故障两种条件下，对每一个被识别的危险情况产生伤害的严重度及危险发生概率进行估计。体外诊断产品的预期用途决定了其不正确的结果可能导致患者伤害的严重度，对于伤害严重度的估计应考虑产品自身临床意义（如：诊断、辅助诊断、治疗监测、预后评估等），患者疾病特征（重症疾病、慢性疾病等），临床医生对患者处置措施决策过程对产品检测结果的依赖性等[5]。对危害的严重度的估计过程中，适当的、合乎要求的专业医疗知识的输入是必须的。与其他医疗器械产品类似，体外诊断试剂使用导致伤害发生的概率取决于一系列事件的概率的积累，例如，对于临床机构应用产品危害发生的概率是以下概率的积累：产品本身产生错误的结果，检验人员未能识别错误结果，临床医生未能识别此错误结果，临床医生错误处置等。因此，在危害发生概率的估计时，应考虑危险（源）产生阶段（产品生产、实验室检测、临床决策等），检测实验室预防体系，检测人员与临床医生专业水平等方面。很少有专门资料对危害发生的概率进行定量估计，因此对于实验室用产品及患者自用产品的危害发生概率的估计应综合产品应用过程中可能导致危害发生的人员、环境、管理体系等诸多因素。

2.2 产品风险评价

       产品风险评价的深度应与危害发生的严重度相适应。因体外诊断产品种类繁多、用途各异，生产企业应针对自身产品特点设定风险的可接受标准。生产企业应在自身风险可接受的方针下，制定风险的可接受准则，风险可接受准则的制定可参考相关适用的标准、已上市的同类产品风险、临床评价资料等。风险认知不同于由经验决定的风险估计，因此在决定风险可接受标准的同时，应充分考虑广大利益相关方对风险的认知，为满足公众意见的期望，对于某些风险可能需要额外关注，例如对于基因序列测定相关产品，对于人种基因信息的保护应额外关注。

2.3 产品风险控制

       对产品风险的控制主要聚焦在两个方面：①降低危害产生的严重度；②降低危害发生的概率。体外诊断试剂的临床用途很大一部分在于影响医疗决策，如医疗决策对患者危害的严重度取决于产品检测量值，则可通过控制产品检测量值的准确性、精密性等降低伤害的严重度，如产品为定性产品，检测结果仅分为正常/异常或阴性/阳性，则很难降低产品对患者危害的严重度。对于不正确的结果对患者的风险，生产企业应考虑降低危害发生的概率。

       生产企业控制风险的措施应采取以下顺序：首先，通过设计取得固有安全的方法力求降低产品风险，例如，为确保产品满足临床需求，而改进相关原材料、生产工艺等，进而改进产品性能特征，如准确性、特异性等；其次，如无法通过产品设计降低产品风险，则采取一定的防护措施，降低不正确的结果报告给检验人员、医师、患者的概率，例如，检测程序中设置一系列各种质控，将不正确的结果识别出来等；再次，如防护措施不可行或无法有效降低产品风险的时，应向使用者提供安全信息，如避免危险情况发生所必须的特殊说明、警告和其他信息等[6]。

       风险控制过程中，对风险控制措施的有效性应有充分验证。对于危害严重度和发生概率较低的风险，可通过评审投诉文档进行验证；对于伤害的严重度和发生概率高的医疗器械，可能需要进行前瞻性调查，以验证风险控制的有效性。前瞻性调查包括产品在设计生产过程中的产品自身性能因素、使用者人为因素、环境因素、产品质控体系因素的调查。

       产品风险控制的结果为所有识别的风险降到最低，并在可控制的范围内。通常，如果所有可行的风险控制措施对风险的降低水平，均不能满足风险的可接受标准的情况下，说明产品的设计存在缺陷，应予放弃，然而有些情况下，使用该产品的所期望的临床受益超过了该产品的风险，较大的风险被判为可接受也是合理的。即，如产品经风险控制后产品预期应用受益大于风险，则可考虑接受产品存在的风险。收益是否大于风险的判定是一个较为复杂的过程，其中应包括各利益相关方对风险收益的评估，评估过程中，应包括一些具有临床经验和相关专业知识人员的判定。

2.4 产品上市后监视

      体外诊断试剂的风险管理应在产品整个生命周期中，不应以产品上市为终点，上市后对产品信息的收集以及持续的风险管理是产品风险管理的重要组成部分[7]。生产企业可通过内部监视和外部监视获得产品相关信息，内部监视包括：过程监视，稳定性监视，质控品检测，接受检验，设备可靠性测试，确认活动等；外部监视包括：不良事件报告，用户投诉信息，实验室内部质控，外部质控（室间质评）等。此外，产品上市过程中发布的一些标准，如对产品风险存在影响，也应纳入风险管理中。

3.小结

       体外诊断试剂风险管理是体外诊断试剂产品设计开发过程中的一个重要活动。针对每一个特定产品开展风险管理时，制造商可以参考借鉴其他类似医疗器械风险管理的经验和做法，但由于产品风险管理是高度个性化的活动，因此，制造商应在应用类似产品风险管理共性的基础上，应结合本企业实际情况和产品特点开展个性化的风险管理。产品风险管理须将每一个特定的产品的历史风险、现实风险紧密地联系起来并预见未来可能的风险，相互结合、有机构成规范的风险管理活动。风险管理是一个追溯产品的历史风险，确定医疗器械的现实风险、跟踪研究医疗器械未来的风险的持续的、动态的、不断完善的风险管理过程。