医疗器械生产企业对医疗器械不良事件的发现、上报并采用有效的措施解决问题是医疗器械不良事件监测工作的重点内容，也是国家监管部门对其生产管理核查的重点环节之一。为帮助企业建立合规的医疗器械产品生产质量管理体系，本系列列举了几个无菌医疗器械不良事件管理的不合规的典型案例，并根据《医疗器械生产质量管理规范 附录 无菌医疗器械》等法规，对其进行了分析，供大家参考及自查自纠。

【案例一】

检查员在某无菌手术衣生产企业检查时发现，该企业无纺布的下料、剪裁、缝制均在非洁净区内进行，加工完成后通过双层传递窗进入洁净区，在洁净区内进行包装和封口，通过双层传递窗进入非洁净区并灭菌。

分析：进入洁净区前应当增加清洁处理的过程，以保护洁净区的环境条件，满足产品微粒物质、落絮等指标要求。

【案例二】

检查员在审核某无菌医疗器械生产企业洁净室（区）日常管理的记录时发现：某日净化车间开启时间为8：30，温、湿度记录时间为8：40，生产过程中首检记录为8：35。检查员询问洁净车区的负责人有关洁净区停用并净化系统停止工作后再启动的管理要求，洁净车间负责人介绍：一是企业放长假后洁净区都要重新进行打扫、清洁消毒，然后对洁净区进行全部检测合格后才能开工；二是对于星期六、星期日停机后洁净区也要打扫卫生后才能开工；三是平时每个工作日，谁先到公司谁开空气净化系统，先到先开工，洁净区内的员工都知道这些要求，没有制定作业文件。

分析：从净化车间日常管理的记录可以判断，空气净化系统启动后，工人直接进入车间进行了生产作业；从洁净车间负责人介绍的第二种情况可以判断，洁净区在停用后，开工前虽然进行了清洁，但清洁后在未知洁净区状况是否符合要求的情况下进行了生产作业；从洁净车间负责人介绍的第三种情况，可以判断净化车间停用后、重新启动空气净化系统工作人员就直接进入了生产作业；从洁净车间负责人全部介绍中，我们还初步掌握了企业未对净化车间停用重新启动后的要求进行验证和做出规定。

【案例三】

检查员在某无菌生产企业检查过程时，发现该企业文件规定用于产品配制的工艺用水为外购普通饮用水企业生产的瓶装“蒸馏水”。该企业生产规模较大，企业自身未配备蒸馏水制水设备，洁净室生产现场直接使用瓶装蒸馏水连接生产设备。检查员要求企业提供工艺用水的管理文件，该企业仅提供了供应商检测报告以及企业依据GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》检测的工艺用水检测报告，不能提供工艺用水验证报告、供应商审核报告以及“蒸馏水”质量标准。

分析：蒸馏水不是《医疗器械工艺用水质量管理指南》中明确的工艺用水种类；企业生产规模较大，用水量大，直接将瓶装水放入洁净车间，接入生产设备，而不配备制水设备、不使用管道输送，对生产环境和产品质量控制均带来不利影响；企业没有提供瓶装蒸馏水的验证报告，其水质要求、瓶装形式、运输形式均未经验证，也未对瓶装蒸馏水供应商进行审核，自身也不具备瓶装蒸馏水的检测能力，不能确认其采购的瓶装蒸馏水是否满足产品质量要求。

【案例四】

检查员在对某无菌医疗器械生产企业进行现场检查时发现，该企业的无菌一次性医疗器械冲洗管路、冲洗袋、腹膜透析外接管存在：

1、冲洗袋等封口参数工艺文件中仅有封口温度，未查见封口速度要求；

2、封口验证报告中企业验证封口机速度为“低速”“中速”“高速”三档，但实际封口机调速旋钮刻度档位显示为八档，企业未能提供证明资料，证明验证的三档与封口机的八档对应关系，且封口验证报告中未见封口撕裂强度、包装完整性等测试数据；

3、未能提供冲洗袋导管挤出参数验证报告；

4、部件清洗验证报告中清洗后效果仅以外观判定清洗效果，未见产品微生物负载等定量指标的描述；

5、腹膜引流袋中导管挤出速度工艺文件中为50转／分钟±10转／分钟，作业指导书中为45转／分钟±10转／分钟，两者不一致；

6、覆膜引流袋导管挤出工艺文件中导管挤出内径为4.5毫米±0.1毫米，对应图纸中内径为4毫米，两者不一致等。

分析：上述缺陷不符合《医疗器械生产质量管理规范》第八章生产管理的第四十六条，企业应当编制生产工艺规程、作业指导书等，明确关键工序和特殊过程；第四十九条，企业应当对生产的特殊过程进行确认，并保存记录，包括确认方案、确认方法、操作人员、结果评价、再确认等内容。

各缺陷具体分析如下：

缺陷1：对于无菌医疗器械来说，包装封口是一个特殊工序，也是决定产品安全性的重要工序之一，还是无菌产品普遍存在的工序之一。包装封口不好直接影响产品对外界污染、微生物的屏蔽作用。其中一般封口机主要控制参数为封口温度和封口时间的结合（特殊情况除外），所以工艺文件中无封口速度将影响实际操作。

缺陷2：封口工艺参数、验证报告和实际封口机的情况应对应起来，保持一致，否则无法操作，存在风险。

缺陷3：挤出工序也为特殊工序之一，一般通过验证的挤出参数控制挤出的产品质量。参数未经验证存在生产风险。

缺陷4：无菌医疗器械的末道清洗是控制产品质量的重要环节之一。末道清洗对最终产品在灭菌前减少污染程度、减少热原等有重要影响，故合理设定清洗有效性结果判定依据非常重要。

缺陷5、6：工艺文件和现场作业指导书应保持一致，否则无法指导现场生产。

【案例五】

检查员在某无菌生产企业现场检查时发现，该企业洁净车间中仅清洗间、器具洗涤间通入了纯化水输送管路，洁具间工艺用水点未通入纯化水输送管路，生产车间的拉管机的冷却及洁净服的清洗均采用饮用水。查看质量管理体系文件，发现生产用拉管机冷却水及洁净服清洗用水应使用纯化水。

分析：企业未根据产品质量和生产工艺来确定所需工艺用水的种类和用量，在生产过程中因产水量与实际用量不相适应，擅自改为饮用水，未对变更工艺用水是否会造成产品污染进行验证，不能确保产品质量安全。

【案例六】

检查员到某无菌高分子材料生产企业现场检查时，发现该企业的不合格品记录显示，大部分不合格品的问题是中间品注塑件表面出现黑点。检查员针对这一情况，在生产现场查看了料筒内部情况，发现料筒内壁及螺杆上黏结烧焦物，且料筒、螺杆表面不光滑。

分析：该料筒与物料直接接触，注塑物料易黏结在料筒表面，由于企业大批量连续生产，难以及时清理，导致出现黑点。该企业未对工艺设备进行验证，没有配置表面光洁、平整且不与物料粘连的注塑机料筒，也没有建立合理的注塑机清理操作规范，不能确保产品质量安全。

【案例七】

检查员在某一次性使用无菌注射器的生产企业生产车间检查时发现，加工注射器外套的有2台相同品牌和型号的注塑机，这些设备的使用记录中除使用时间和操作人员外，仅记录为“运转正常”；现场抽取几只注射器外套，询问注塑机操作人员能否识别它们分别是哪台注塑机在什么时间生产的，但操作人员回答是“不能识别”。

分析:生产设备应当有唯一性的标识，以对相同名称、品牌和型号的设备进行区分，并且每一台设备的使用记录不仅应当包括其运行状况，还应包括所加工的零件的相关信息。这样一旦发现医疗器械的质量问题，就能够追溯到是具体生产设备、生产时间、操作人员，及相关设备生产的的其他产品的流向，即组装到哪一个批号的产品上，保证全过程可追溯，从而有针对性的对这批医疗器械的相关质量项目的性能指标进行重新全面检验或核查。

【案例八】

某无菌医疗器械生产企业规定，空气净化系统的验证周期为设备大修时、设备更换时或一年定期再验证。检查员抽查最近一年的洁净区监测记录发现，该企业未严格对洁净室（区）环境参数进行监控，未对环境监控数据进行分析汇总。

分析：企业在制定验证程序和进行验证工作上流于形式，对已有的监控数据利用不充分。

整个空气净化系统是由空气处理装置（包括冷源、空气的过滤、输送及分配设备）组成的一个完整的系统，该系统能够对空气进行冷却、加热、加除湿和净化处理，保证在生产过程中生产环境符合洁净等级要求。洁净室（区）空气净化系统的验证应包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。空气净化系统的性能可以通过洁净室（区）环境监测的结果来反映，主要通过风量、风压、风速、过滤器（HEPA）完整性、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌测试等项目来对空气净化系统进行性能确认，还可以通过对一定周期的监控数据分析汇总确定验证周期。

【案例九】

检查员在检查某体外诊断试剂生产企业的α-L-岩藻糖苷酶测定试剂盒（连续监测法）产品时发现，依据《6840体外诊断试剂分类子目录（2013版）》，α-L-岩藻糖苷酶已由Ⅱ类产品升为Ⅲ类产品，同时预期用途发生改变，企业进行了说明书变更及相关验证与确认，但未进行设计变更评审，也未对设计更改进行风险分析。

分析：该案例反映了企业对《医疗器械生产质量管理规范》的理解与实施不到位，特别是未对设计与开发更改进行充分的评估。《医疗器械生产质量管理规范》第三十七条规定，企业应当对设计和开发的更改进行识别并保持纪录。必要时，应当对设计和开发更改进行评审、验证和确认，并在实施前得到批准。该企业产品α-L-岩藻糖苷酶已由Ⅱ类产品升为Ⅲ类产品，同时预期用途发生了改变，这种更改是非常有必要也必须进行评审的，同时该种类别的调整，与产品预期用途有很大关联，所以企业还应当评价因改动可能带来的风险，如果有必要，应当采取措施，将风险降低到可接受水平。

【案例十】

检查员在某无菌医疗器械企业的洁净室进行现场检查时，发现装配操作人员的手普遍干燥和粗糙，甚至有的有细皮屑脱落。经询问陪同人员获悉，操作人员进入洁净区用酒精对手进行消毒，每隔两个小时，再用酒精擦手进行再消毒，长此以往，使得操作员的手出现此种情况。

分析：人工装配操作人员的手直接接触产品，手上皮屑脱落有的看得见，还有更多看不见的细微颗粒，这本身就会对产品造成污染。因此消毒效果不仅要考虑杀灭微生物，还应考虑对工作人员手的保护，从而保证产品质量。