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嘉峪检测网 2020-12-24 09:58
在长期压片过程中往往会遇到很多问题，如粘冲、松片、裂片等，而粘冲在研发初期很难预测，粘冲是长期压片的常见问题。翻译本文是为了给大家提供一种能够预测长期压片过程中是否会发生粘冲的方法和思路，以供大家学习和参考。
粘冲是含有大量粘合剂的粉末压片时导致压片失败的现象。粘冲在片剂处方设计阶段很难预测，在长期压片过程中是最常见的。如果可以预测特定的制剂在压片过程中是否粘冲，则可以提高药品生产效率。为了解决这个问题，本研究采用布洛芬（Ibu）混合物（高粘度药物）测定了粉末颗粒对冲头表面的粘附程度。还测定了粉末的剪切应力，以确定粉床实际的内摩擦角（Φp）、相对于冲头表面的壁摩擦角（Φw）。这些用于定义粘附指数（SI），结果显示在压片过程中粘冲与布洛芬的量高度相关，SI>0.3时发生粘冲。在不改变配混比的前提下添加润滑剂的用量，通过改变润滑剂用量以产生不同的SI值，当SI≤0.3时不发生粘冲。结果表明，在压片前确定粉末的SI值可以预测压片过程中是否发生粘冲。
关键词 粘冲；剪切应力；内摩擦角；壁摩擦角；粘附指数；布洛芬
有许多剂型可用于药物制剂，最常使用的是将粉末或颗粒压制成一定尺寸、形状的片剂。片剂方便包装、运输、储存，便于患者计算所服用的剂量；同时片剂易于包衣或其他方式处理，以便于掩盖苦味和气味、包肠溶衣或缓释包衣。片剂用自动化的高速压片机压制，以满足其高要求，压片过程需要有质量保证，避免粘冲等现象出现。
粘冲指片剂的一部分粘附到冲头表面或分离的现象，导致片剂表面粗糙或凹陷，对片剂外观产生重大影响，可能在一定程度上不能读取片剂标识（如徽标或产品代码）。轻度粘冲难以目测，并且随着压片机的自动化，片剂生产受到严重影响。引起粘冲的原因有润滑剂用量不足、粘合剂过量、粉末中水分过多，或低熔点药物被压片时产生的摩擦热熔化。物理化学因素如组成片剂的材料的粒度或结晶度；机械因素如冲头表面的状况或压力；环境因素如温度、相对湿度也可能产生影响。
鉴于粘冲对药品生产的潜在影响，粘冲已成为研究课题，例如已有通过评估片剂表面的粗糙程度来检测粘冲程度；通过测定刮刀压力来研究是否发生粘冲；研究了各种润滑剂或助流剂的效果，已表明用外加润滑剂可减少粘冲现象；考虑了处理冲头表面，使用硬铬镀层、氮化铬镀层的冲具等进行研究。这些研究给为什么发生粘冲提供了依据，并提出如何防止粘冲。然而在长期压片时经常会发生粘冲，需要预测粘冲的方法以便避免粘冲。当片剂粉末粘附到冲头表面时就会发生粘冲，因此评估需要深入了解潜在的机制。这可以通过测定剪切应力来实现，《日本药典》（第16版）描述了一种剪切池法用于评估粉末流动性，目前《日本工业标准》正在研究基于不同测量原理的四种剪切试验。
在压片之前通过小规模测试，基于粉末性质预测是否会发生粘冲，以避免发生粘冲，缩短时间并减小损失。本研究选用布洛芬（低熔点且易于粘附）作为模型药物，旋转式压片机直接压片，模拟与实际生产过程相似的条件。用粉末剪切应力值计算粘附指数（SI），对SI与压片后粘附在冲头表面的布洛芬的量之间的关系进行分析，以确定是否可以使用SI来预测是否会发生粘冲。
布洛芬（布洛芬25；巴斯夫，Ludwigshafen，德国）作为模型药物；一水乳糖（Lac）(FlowLac 100; Meggle, Wasserburg, Germany)作为赋形剂；结晶纤维素(CC) (Ceolus UF-702; Asahi Kasei Chemicals, Tokyo,Japan)作为粘合剂；玉米淀粉（CS）(NihonShokuhin Kako, Tokyo, Japan)作为崩解剂；轻质无水硅酸(LS) (Aerosil 200; Nippon Aerosil, Tokyo,Japan)作为助流剂；硬脂酸镁(Mg-St) (Mallinckrodt, Dublin, Ireland)作为润滑剂。
粒度分布和平均粒径的测定
使用激光衍射式粒度分析仪(SALD-2200;Shimadzu, Kyoto, Japan)和旋风分离器注射型干式测定装置(SALD-DS5; Shimadzu)测定各粉体的粒径分布。阶梯升高速率：10 mm/s；压缩空气压力：0.5Mpa；折射率：1.60-0.10i。根据粒度分布确定中值直径，平均粒径和几何标准偏差见表1。
表1 平均粒径和几何标准偏差
数据：平均值±S.D.(n=3)。ND*，未确定，由于LS粒径小，其粒径无法测定。
混合粉末
表2为试验药用粉末的组成。在所有制剂中，首先测量Ibu、LS、Mg-St，剩余材料的30%为CC，其余为Lac:CS=7:3。称Ibu、Lac、CC、CS和LS，总重为300 g，在金属碗中轻轻混合，同时将Ibu或LS的聚集体分散，将粉末加至V型混合机(DV-5;Dalton, Tokyo, Japan)中混合5 min，然后加入Mg-St，再混合5 min。
表2 药粉组成（w/w%）
使用旋转式压片机(VELA5; Kikusui Seisakusho, Kyoto, Japan)压片。使用四种直径8mm的硬质镀铬抛光的平头冲。压片机参数：无预压；压力10 kN；转盘速度10 rpm；片重250 mg，压片时间10 min。压片环境温度25±2℃，相对湿度35±10%。
压片后，将冲头取下，用数码相机对其表面拍照。
测定粘附在冲头表面的布洛芬含量
用甲醇浸泡的纱布擦拭压片后的上冲表面，真空干燥过夜。将纱布浸入1 mL甲醇中，超声10 min，离心15 min得到溶液，使用紫外可见分光光度计测定溶液中布洛芬的量，检测波长263.4 nm。使用没擦过冲头的纱布进行平行操作，测定空白溶液的吸光度。在样品测定值中扣除空白溶液的吸光度，以校正由纱布引起的偏差。从校正曲线上确定粘附在冲头表面的布洛芬的量。
测量实际的内摩擦角（Φp）和壁摩擦角（Φw）
已有多种比Jenike法简单得多的测量Φp的方法，且已经研究出可短时间完成测定的仪器。这种仪器通过恒定体积直接剪切试验测定剪切应力，并施加恒定垂直载荷（σ），剪切应力（τ），绘制σ-τ曲线。在Roscoe图中的临界状态线得到回归曲线，通过类似于Jenike法获得有效率轨迹。使用剪切应力测定装置(NS-V100; Nanoseeds, Aichi, Japan)进行恒定体积直接剪切试验。使用直径7 mm的圆柱形剪切槽，设定剪切面积为35 mm2，剪切平面单元间隔为0.2 mm。为了测定粉床的剪切应力，使用了较慢的操作，在剪切室下方开有接收孔（直径7 mm）。为了测定粉末对冲头的剪切应力，使用较慢的操作，冲头直径8 mm，剪切冲头尖端，在剪切室下方填充250 mg粉末。测定时环境温度25±2℃，相对湿度35±10%。对剪切室内的粉末施加60 N（1.56 N/mm2）的垂直载荷，并松弛90 s后，以0.1 mm/s的速度移动，测定剪切应力。分别改变垂直载荷为120 N（3.12 N/mm2）、180 N（4.68 N/mm2），并用相同的方式测定剪切应力。应力松弛后垂直载荷（σ）与剪切应力（τ）之间的关系绘制在σ-τ坐标上，并用最小二乘法绘制回归曲线，由该曲线和σ轴形成的角度用于测定粉床的Φp和冲头表面的Φw测定。
定义SI评估粉末对冲头的粘附力
粘冲的一个原因：当粉末被压实时，粉末颗粒与冲头表面之间的粘合力超过了片剂内粉末颗粒的粘合力。Φp表示作用在粉床中颗粒之间的摩擦力，Φw表示粉末与冲头之间的摩擦力。这些值越大，粉末的摩擦力和附着力就越大。SI代表粉末对冲头表面的粘附程度，是Φw除以Φp而计算得到，见下式。SI越大表面发生粘冲的可能性越大。
结果与讨论
布洛芬含量对药物粉末附着力的影响
药物粉末（表2a）直压，并评价了布洛芬含量对粉末与冲头粘附的影响。压片压力为10 KN，压片10 min后上冲冲头表面如图1所示。不含布洛芬（Ibu 0%）的处方，压片后没有粉末附着在冲头表面；当布洛芬含量为10%时，冲头表面稍微发暗；当布洛芬含量为30%时，冲头中心附近检测到粘附的粉末。继续增加布洛芬的含量将导致冲头中心处的粉末层越来越厚。推测是由于较高的布洛芬含量在压片过程中使得片剂内部压力分布不均，引起片剂中间比周边的压力低，使得表面中心的粉末层粘附在冲头上。压片时粘附在上冲表面的布洛芬平均量与制剂中布洛芬的含量呈正相关（图2）。表明粘附在冲头表面的粉末的量取决于片剂表面布洛芬的含量，在压片期间接触冲头的布洛芬熔化或塑性形变可能引起粘冲。通常含有大量低熔点药物的片剂容易发生塑性形变，并且具有高黏性，因此通过直接压缩难以压实，主要在片剂中布洛芬的含量≥30%时发生此现象。
图1 不同布洛芬含量压片10 min后上冲表面图片（压力为10 kN，0.5%的Mg-St）
图2 布洛芬含量与布洛芬平均粘冲量函数
不同布洛芬含量的粉末压片10min后上冲粘附量试验中含0.5%的Mg-St，压力10 kN，（平均值±S.D.，n=4)。
Φp和Φw测定剪切试验
从粉床剪切试验、粉末与冲头表面的剪切试验中得到Φp和Φw的值。图3中有不同布洛芬含量的粉末的Φp和Φw值，随着布洛芬含量增加，Φp值减小，并逐渐接近布洛芬的Φp值（10.6±1.1°）。处方中其他辅料改善了粉末的流动性和粉末填充剪切室的速率，导致沿剪切平面的摩擦力和粘附力增加。
与Φp不同，Φw随着布洛芬含量增加而增大，布洛芬的Φw值为7.2±0.2°。事实上，片剂中布洛芬越多，Φw值越大，认为是因为施加垂直载荷引起布洛芬发生塑性形变而引起表面凸起或凹陷，增加了两种材料的接触面之间的表面积。随着布洛芬含量增加，Φp和Φw值呈现相反的变化趋势，它们的大小比较不能直接描述粉末颗粒与冲头表面之间的粘附。
图3 不同布洛芬含量的粉末实际内摩擦角和壁摩擦角（平均值±S.D.，n=3）
SI作为粉末与冲头附着力的量度
评估了药粉剪切试验获得的SI与压片期间粘附到冲头表面的平均布洛芬的量之间的关系（图4）。通过最小二乘法线性回归解释了SI与粘附到冲头表面的平均布洛芬含量之间的相关性。当把回归直线外推至纵坐标轴时，对应着粘冲的布洛芬为零时的截距为0.3，意味着SI≤0.3的粉末，在压片过程中不会发生粘冲。压片过程中发生粘冲的处方SI＞0.3，然而当布洛芬含量为0%时，未观察到粘冲，SI为0.29。研究结果表明，从剪切试验获得的SI值可用于预测压片过程中是否发生粘冲现象。
图4 粉末SI与粘附在冲头表明布洛芬的平均量之间的关系图
数据：平均值±S.D.，粘附的布洛芬的量n=4；SI，n=9
SI作为粉末粘冲的预测因子
为了测试通过测定粉末的剪切应力以获得SI的预测值，制备了增加Mg-St的处方以降低对冲头的粘附性（表2b）和测量剪切应力以获得SI值（图5）。当Mg-St含量≥3%时，SI≤0.3。预测SI≤0.3（图5中的虚线）时粉末不粘冲，因此当Mg-St含量约为1.5%时可以避免粘冲。将不同Mg-St含量的粉末压片，冲头表面状态见图6。当Mg-St含量≤1%时，在冲头中心附近观察到了一层粉末，SI>0.3。当Mg-St含量≥2%时，随着压片机旋转，粉末的流动性提高，导致粉末因静电附着在冲头表面而不会牢固黏住。图7显示了压片过程中粘附在上冲冲头表面的布洛芬含量的平均值，该值随着制剂中Mg-St含量增加而降低。当Mg-St含量从0.5%增加到2%（p<0.05）和3%（p<0.01）（t检验）时，差异具有统计学意义。因此，当Mg-St含量≥2%时，由于静电作用少量布洛芬附着在上冲表面。当SI≤0.3时压片过程中不发生粘冲。
以上结果表明，可以测定和使用药物混合粉末的剪切应力来计算SI，无需压片便可预测压片过程中是否发生粘冲。SI成为预测和避免粘冲的有用工具。
图5 加入不同比例Mg-St时的SI值（布洛芬占30%）（平均值±S.D.，n=9）
图6 不同Mg-St含量压片后上冲表面照片(压力10kN，布洛芬30%)
图7 不同Mg-St含量粉末压片十分钟后平均布洛芬粘附量
布洛芬30%，数据：平均值±S.D.，n=4；通过t检验评估加入0.5%Mg-St与≥1%Mg-St的组间差异。
结论
测定药物粉末的剪切应力以确定粉末颗粒之间的Φp和粉末颗粒与冲头表面之间的Φw。这两个值用来计算粉末与冲头表面的粘附指数SI。SI与压片后粘附在冲头表面的布洛芬的量有关。线性回归曲线外推显示当SI为0.3时，布洛芬粘附为零，表明可以通过SI来预测压片过程中是否发生粘冲。此外，SI还可用于避免粘冲的研究，例如可以用于粉末处方调整。因此，测定剪切应力为优化含易粘附药物生产工艺和生产的方法提供依据。未来的研究应弄清楚粉末状况差异对SI的影响（如药物类型和混合时间）。
来源：药事纵横
