2021年已经到来。可以肯定的是，关于新冠疫苗和疗法的开发仍然将在2021年成为大家关注的焦点之一。本文主要列举2021年医疗健康领域值得关注的事件。

新冠疫苗和疗法的开发能否有效遏制疫情发展？

在2020年年末，多款新冠疫苗在世界上多个国家和地区获得批准，包括国药集团的灭活病毒疫苗；辉瑞（Pfizer）/BioNTech，以及Moderna开发的mRNA新冠疫苗；阿斯利康（AstraZeneca）/牛津大学，以及俄罗斯开发的腺病毒新冠疫苗。这些疫苗的问世，为控制新冠疫情带来了希望。

除了这些新冠疫苗以外，研发管线中还有超过50款在研新冠疫苗已经进入临床开发阶段。其中值得关注的在研疫苗包括强生（Johnson & Johnson）集团旗下杨森（Janssen）公司开发的新冠疫苗Ad26.COV2.S和康希诺生物公司/中国工程院陈薇院士团队联合开发的基于Ad5腺病毒载体的重组新冠疫苗。这两款疫苗均使用无法复制的腺病毒载体表达新冠病毒的刺突蛋白。它们的独特之处在于旨在通过一次接种就提供有效保护能力。

这两款在研疫苗均已经进入3期临床试验。2020年年末，强生宣布3期临床试验ENSEMBLE已经完成全部注册，入组大约45000名参与者。预计临床试验的中期结果可能在今年1月底获得，如果数据显示疫苗安全有效，该公司计划在2月份向美国FDA递交紧急使用授权（EUA）申请，并且在全球其它地区同时递交监管申请。

在抗病毒疗法开发方面，吉利德科学（Gilead Sciences）公司开发的瑞德西韦，以及礼来（Lilly）和再生元（Regeneron）开发的中和抗体疗法都已经获得FDA正式批准或EUA治疗COVID-19患者。不过这些疗法均需要在医院环境下通过输液进行给药，一定程度上限制了它们的使用范围。

口服抗病毒药物在治疗HIV感染和丙肝病毒感染方面已经表现出卓越的疗效，在新的一年里，针对新冠病毒的口服抗病毒疗法可能为COVID-19患者提供有力的治疗选择。在口服抗病毒疗法开发方面，罗氏（Roche）和Atea Pharmaceuticals联合开发的AT-527，和默沙东与Ridgeback Biotherapeutics联合开发的MK-4482（EIDD-2801）值得关注。这两款在研抗病毒疗法均为口服RNA依赖性RNA聚合酶的小分子抑制剂。AT-527目前在2期临床试验中接受检验，MK-4482在2/3期临床试验中用于治疗住院COVID-19患者。它们不但可能作为口服疗法治疗住院患者，还有潜力治疗非住院患者，以及作为暴露后预防性治疗选择。

▲AT-527（左，图片来源：参考资料[7]）和MK-4482（右，图片来源：Julius Senegal, Public domain, via Wikimedia Commons）的分子结构式

多款CAR-T疗法和寡核苷酸疗法有望获批

在2021年，FDA有望批准3款CAR-T疗法，将获批CAR-T疗法数目翻倍。其中，百时美施贵宝（BMS）靶向CD19抗原的CAR-T疗法lisocabtagene maraleucel（liso-cel）正在接受FDA的审评，用于治疗复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。此外，两款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法有望获批治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。其中，BMS和bluebird bio联合开发的idecabtagene vicleucel（ide-cel）已经获得FDA授予的优先审评资格。杨森和传奇生物联合开发的CAR-T疗法ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）在去年底也已启动滚动递交生物制品许可申请（BLA）。

在寡核苷酸疗法方面，诺华公司的RNAi疗法inclisiran有望今年获得FDA的批准上市。这款靶向表达PCSK9蛋白的mRNA的RNAi疗法只需每年两针就能有效控制患者的“坏”胆固醇水平。Sarepta Therapeutics公司的磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）casimersen已经获得FDA授予的优先审评资格，用于治疗特定杜氏肌营养不良（DMD）患者。

渤健阿尔茨海默病疗法能否获得FDA批准？

渤健（Biogen）和卫材（Eisai）公司联合开发的淀粉样蛋白（amyloid）抗体aducanumab已经获得FDA授予的优先审评资格，预计在今年3月左右获得回复。阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，在2019年，全球有超过3500万名患者。而且自2003年以来，FDA尚未批准任何治疗AD的新药，多款靶向淀粉样蛋白的在研疗法在3期临床试验中未能获得显著疗效。因此，aducanumab的潜在批准不但代表着延缓广大AD患者疾病进展的希望，还可能为“淀粉样蛋白假说”带来新生。

在两项3期临床试验中，aducanumab的表现并不一致，在名为EMERGE的临床试验中，aducanumab达到了试验的主要终点，然而在名为ENGAGE的临床试验中，aducanumab并没有显示出明显的疗效。渤健的科学家们对试验数据的事后分析发现，在ENGAGE试验中部分接受高剂量aducanumab治疗的患者也表现出与EMERGE试验中类似的疗效。

FDA将权衡AD患者巨大的未满足医疗需求，以及对aducanumab临床试验项目的整体评估做出最终决定。

首款KRAS抑制剂有望获批

KRAS基因是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发曾经在40年里没有重大突破。近年来，基础科学研究发现在KRAS G12C突变体中，存在着一个能够被共价抑制剂结合的异构位点。通过与突变生成的胱氨酸结合，KRAS G12C抑制剂能够将KRAS的构象锁死在失活状态，从而抑制KRAS G12C突变体的活性。这一突破引发多家生物技术和医药公司开发KRAS G12C共价抑制剂。

今年，这一领域的研发努力有望开花结果，安进（Amgen）公司在去年年底已经向美国FDA递交了KRAS G12C抑制剂sotorasib的新药申请，治疗携带KRAS G12C基因突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这款创新疗法有望在今年获批。

▲KRAS G12C抑制剂成药机制（图片来源：Mirati Therapeutics官网）

除了安进以外，Mirati Therapeutics公司开发的KRAS G12C抑制剂adagrasib也在治疗晚期NSCLC患者的临床试验中显示出45%的确认客观缓解率和96%的疾病控制率，有望在今年下半年递交新药申请。默沙东、罗氏、诺华、勃林格殷格翰等大型医药公司也在开发KRAS抑制剂单药或组合疗法。可以预见，首款KRAS抑制剂的获批只是KRAS靶向疗法蓬勃发展的开始。

医疗健康领域能否继续获得资本助力？

在2020年，生物医药领域的发展是带领全球人民走出新冠大流行的关键之一。医疗健康领域获得的资本助力也创下了历史纪录。硅谷银行（Silicon Valley Bank）在今年第三季度发布的投融资报告中预测，2020年全球医疗健康领域的投资总额可能高达525亿美元，大幅度超过2019年的385亿美元。

除了生物医药领域，医疗设备和诊断领域的投资也大幅度增加。新冠大流行带来的一个重要影响是对健康科技（healthtech）的需求更为急迫。虚拟临床试验、远程患者监控、以及远程医疗领域的投资大幅度增加。在新冠疫情尚未得到控制的2021，这些虚拟医疗和临床开发模式有望进一步增长。

多名业界分析师表示，新冠疫情让人们更为清晰地认识到了通过医疗创新改善身体健康的需求。这一需求将继续支持资本对医疗健康领域的持续投入。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考资料：

[1] The biotech 2021 preview, from M&A to gene therapy and more. Retrieved January 4, 2021, from https://www.statnews.com/2021/01/04/the-biotech-2021-preview-from-ma-to-gene-therapy-and-more/

[2] 3 biotech trends to watch in 2021. Retrieved January 4, 2021, from https://www.statnews.com/2020/12/29/3-biotech-trends-to-watch/

[3] It was the best of all possible worlds in the worst of all times for biotech in 2020. What comes now? Retrieved January 4, 2021, from https://endpts.com/it-was-the-best-of-all-possible-worlds-in-the-worst-of-all-times-for-biotech-in-2020-what-comes-now/

[4] 10 Biopharma Stories to Look Forward to in 2021. Retrieved January 4, 2021, from https://www.biospace.com/article/10-biopharma-stories-to-look-forward-to-in-2021/

[5] Johnson & Johnson Announces Its First Phase 3 COVID-19 Vaccine Trial ENSEMBLE is Fully Enrolled. Retrieved January 4, 2021, from https://www.jnj.com/our-company/johnson-johnson-announces-its-first-phase-3-covid-19-vaccine-trial-ensemble-is-fully-enrolled

[6] Venture Monitor, Q3 2020. Retrieved January 4, 2021, from https://www.svb.com/globalassets/library/managedassets/pdfs/q3_2020_pitchbook_nvca_venture_monitor.pdf

[7] Berliba et al., (2019). Safety, Pharmacokinetics, and Antiviral Activity of AT-527, a Novel Purine Nucleotide Prodrug, in Hepatitis C Virus-Infected Subjects with or without Cirrhosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, DOI: 10.1128/AAC.01201-19